Cinci motive pentru care Sacubitril / Valsartan NU ar trebui să fie aprobat pentru HFpEF

Cinci motive pentru care Sacubitril / Valsartan NU ar trebui să fie aprobat pentru HFpEF

Timp de citire estimat: 6 minut(e)

HFpEF inseamna “insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie pastrata”, HFrEF inseamna “insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie redusa” (deci mai grava decta prima). Fractia de ejectie fiind raportul dintre volumul de sange expulzat versus total din ventriculul stang, reprezinta randamentul de pompa al inimii.

Într-o lume ideală, oamenii își puteau permite sacubitril / valsartan ( Entresto, Novartis), iar clinicienii ar fi autorizați să-l prescrie folosind judecata clinică ca ghid.

Imprimarea pe cutie a unei „indicatii etichetate de FDA” ar fi inutilă.

Aceasta nu este lumea noastră. Autorii de ghiduri, plătitorii terți și autoritățile de reglementare precum FDA joacă acum roluri majore în deciziile clinice.

Inhibitorul neprilizinei receptorului angiotensinei este aprobat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă (HFrEF). În decembrie 2020, un comitet consultativ al FDA a votat 12-1 în sprijinul unei întrebări formulate vag: PARAGON-HF oferă suficiente dovezi pentru a susține orice indicație pentru medicament la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție conservată (HFpEF)? Comitetul nu a ajuns la un consens asupra a ceea ce ar trebui să fie această indicație.

Înainte de a enumera cinci motive pentru care sper că FDA nu aprobă medicamentul pentru nicio indicație la pacienții cu HFpEF, să analizăm studiul seminal.

PARAGON-HF

PARAGON-HF a alocat în mod aleatoriu puțin mai mult de 4800 de pacienți cu HFpEF simptomatic (fracția de ejecție a ventriculului stâng [FEVS] ≥ 45%) la sacubitril / valsartan sau valsartan singur. Obiectivul principal a fost spitalizările totale pentru insuficiență cardiacă (HHF) și deces din cauza cauzelor cardiovasculare (CV).

Sacubitril / valsartan a redus rata obiectivului primar cu 13% (raportul de rată, 0,87; IC 95%, 0,75 – 1,01; P = 0,06). Au existat 894 evenimente primare finale în brațul sacubitril / valsartan, comparativ cu 1009 evenimente în brațul valsartan.

Rata mai mică de evenimente în brațul sacubitril / valsartan a fost determinată de mai puține spitalizări pentru insuficiență cardiacă. Decesul CV a fost în esență același în ambele brațe ale studiului (204 decese în grupul sacubitril / valsartan comparativ cu 212 decese în grupul valsartan).

Observație despre pacienți: anchetatorii au examinat mai mult de 10.000 de pacienți dar au înscris mai puțin de jumătate dintre ei. Vârsta medie a fost de 73 de ani; 52% dintre pacienți erau femei, dar doar 2% erau negri. Valoarea medie a FEVS a fost de 57%; 95% dintre pacienți prezentau hipertensiune și primeau diuretice la momentul inițial.

Acum, iată cele cinci motive identificate, pentru care nu e ok să fie aprobată administrarea medicamentului pentru această indicație.

1. Incertitudinea beneficiului în HFpEF

O valoare p pentru punctul final principal mai mare decât pragul de .05 sugerează un anumit grad de incertitudine. Un mod frumos de a descrie această incertitudine este o analiză bayesiană. În timp ce o valoare p indică șansa de a vedea aceste rezultate dacă medicamentul nu are niciun beneficiu, abordarea bayesiană vă spune șansa de a beneficia de medicament, având în vedere rezultatele studiului.

Prin e-mail, James Brophy, MD, om de știință senior în Centrul pentru Cercetare și Evaluare a Rezultatelor de la Universitatea McGill, mi-a arătat un calcul bayesian al PARAGON-HF. El a estimat o șansă de 38% ca sacubitrilul / valsartanul să aibă o reducere semnificativă din punct de vedere clinic cu 15% a obiectivului primar, o șansă de 3% să agraveze rezultatele și o șansă de 58% ca acesta să nu fie în esență mai bun decât valsartanul.

De reținut că în PARAGON-HF, un scenariu cel mai bun caz care implică pacienți selectați cu risc crescut, cu perioade de intrare și urmărire la nivel de studiu, există o incertitudine substanțială cu privire la faptul dacă medicamentul este mai bun decât un standard generic.

2. Mărimea modestă a efectului în PARAGON-HF

Să presupunem că beneficiul văzut în PARAGON-HF nu se datorează întâmplării. Efectul a fost semnificativ clinic?

Pentru context, luați în considerare dimensiunea mare a efectului pe care l-a avut sacubitril / valsartan față de enalapril la pacienții cu HFrEF.

În PARADIGM-HF , sacubitril / valsartan a condus la o reducere de 20% a obiectivului primar compozit. Important, acest lucru a inclus reduceri egale atât în ​​decesul HHF, cât și în decesul CV. Moartea din toate cauzele a fost, de asemenea, redusă semnificativ în brațul activ.

Deoarece pacienții cu HFpEF au un prognostic la fel de slab ca cei cu HFrEF, un medicament cu adevărat benefic ar trebui să reducă nu numai HHF, ci și moartea CV și decesul general. Lipsa efectului asupra acestor obiective „mai dure” în PARAGON-HF indică o dimensiune a efectului mult mai modestă pentru sacubitril / valsartan în HFpEF.

Mai mult, chiar și semnalul de insuficienta cardiaca HHF redus în PARAGON-HF este slab. Autorii studiului PARAGON-HF au ales HHF total, în timp ce studiile anterioare la pacienții cu HFpEF au folosit primul HHF ca obiectiv principal. Dacă PARAGON-HF ar fi urmat metodele studiilor anterioare, mai întâi HHF nu ar fi avut o semnificație statistică semnificativă (raportul de risc [HR], 0,90; IC 95%, 0,79 – 1,04)

3. Subgrupurile selectate nu sunt convingătoare

Susținătorii studiului evidențiază posibilitatea ca sacubitrilul / valsartanul să fi exercitat un efect heterogen în două subgrupuri.

La femei, sacubitril / valsartan a dus la o reducere de 27% a valorii primare (HR, 0,73; IC 95%, 0,59 – 0,90), în timp ce bărbații nu au prezentat nicio diferență semnificativă (HR, 1,03; IC 95%, 0,85 – 1,25). Și medicamentul părea să aibă beneficii reduse față de valsartan la pacienții cu LVEF median mai mare de 57%.

Problema cu subgrupurile este că, dacă te uiți suficient la ele, unele pot fi pozitive numai pe baza întâmplării. De exemplu, pacienții înscriși în Europa de Vest au avut un beneficiu supradimensionat de la sacubitril / valsartan în comparație cu pacienții din alte zone.

Experții FDA au remarcat : „Este posibil ca eterogenitatea efectului tratamentului observat în subgrupuri după sex și LVEF în PARAGON-HF să fie o descoperire întâmplătoare”.

Prin e-mail, expertul în studii clinice Sanjay Kaul, MD, de la Cedars-Sinai Medical Center din Los Angeles, și-a exprimat îngrijorarea serioasă cu privire la analizele subgrupurilor din PARAGON-HF, deoarece interacțiunea sexuală a fost limitată numai la HHF. Nu a existat nicio interacțiune pentru alte rezultate, cum ar fi decesul CV, mortalitatea cauzată de toate cauzele, criteriile finale renale, tensiunea arterială sau scăderea peptidei natriuretice de tip B de tip N-terminal .

În mod similar, interacțiunea cu fracția de ejecție a fost limitată la HHF total; nu s-a văzut cu îmbunătățirea clasei New York Heart Association, cu mortalitatea din toate cauzele, cu calitatea vieții, cu obiectivele renale sau cu timpul până la primul eveniment.

Kaul a subliniat, de asemenea, ceva ce cardiologii știu bine, „că fracția de ejecție nu este o variabilă statică și se așteaptă să se schimbe pe parcursul procesului”. Acest punct face greu de crezut că o măsurare parțial subiectivă, cum ar fi LVEF (fractia de ejectie a ventriculului stang), ar putea fi un modificator precis al beneficiului.

4. Aprobarea ar opri continuarea cercetării

Dacă FDA aprobă sacubitril / valsartan pentru pacienții cu HFpEF, există șanse aproape zero să aflăm dacă există subseturi de pacienți care beneficiază mai mult sau mai puțin de medicament.

Va fi din nou problema defibrilatorului. Și anume, în timp ce efectul mediu al unui defibrilator este de a reduce mortalitatea la pacienții cu HFrEF, la aproximativ 9 din 10 pacienți dispozitivul implantat nu este niciodată utilizat. Eforturile de a găsi subgrupuri care sunt cel mai probabil să aibă nevoie (sau să nu aibă nevoie) de un defibrilator implantabil au fost imposibile, deoarece industria nu are stimulente pentru finanțarea studiilor care pot restrânge numărul pacienților care se califică pentru produsul lor.

Va fi la fel cu sacubitril / valsartan. Acest lucru nu este nefast; este doar o limitare a finanțării industriei pentru studii.

5. Pierdem oportunități

Categoria HFpEF este vastă.

Aprobarea FDA – chiar și pentru un subgrup din acești pacienți – ar avea implicații uriașe asupra costurilor. Înțeleg că problemele legate de costuri sunt considerate în afara domeniului de activitate al FDA, dar cheltuielile cu asistența medicală nu sunt infinite. Banii cheltuiți pentru acoperirea acestui medicament costisitor sunt bani care nu sunt disponibili pentru alte lucruri.

În ciuda bogăției acestei națiuni, ne străduim să oferim îngrijiri de bază unui număr cât mai mare de oameni. Aprobarea unui medicament scump fără niciun beneficiu sau cu un beneficiu modest nu va face decât să agraveze aceste disparități puternice.
Concluzie

Având în vedere sistemul nostru actual de furnizare a asistenței medicale, răspunsul meu pragmatic este ca FDA să spună nu sacubitrilului / valsartanului pentru HFpEF.

Dacă credeți că medicamentul are beneficii supradimensionate la femei sau la cei cu insuficiență ușoară a funcției sistolice, modul de a răspunde la aceste întrebări nu este cu analize de subgrupuri dintr-un studiu care nu a atins semnificația statistică în obiectivul său primar, ci cu studii mai randomizate. Nu pentru asta sunt subgrupuri „exploratorii”?

A opri o indicație pentru HFpEF îi va forța pe susținători să definească un subgrup de pacienți care obțin un beneficiu clar și substanțial de la sacubitril / valsartan.

Nota editorului: o versiune anterioară a acestui articol a declarat iitial incorect cum că dr James Brophy, MD, se află la Universitatea McMaster. Brophy este profesor de medicină și epidemiologie la Universitatea McGill.

John Mandrola practică electrofiziologia cardiacă în Louisville, Kentucky, și este scriitor și podcaster pentru Medscape. El susține o abordare conservatoare a practicii medicale. Participă la cercetări clinice și scrie deseori despre starea dovezilor medicale.

Urmăriți-l pe dr John Mandrola (varf de lance in tratamentul modern in cardiologie) pe Twitter

Urmați theheart.org | Medscape Cardiology pe Twitter

Urmăriți Medscape pe Facebook , Twitter , Instagram și YouTube

Daniel Ganea
Vino cu mine

Faci un comentariu sau dai un răspuns?

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

two × 3 =

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.

 ConsultatiiLaDomiciliu.ro
Social Media Auto Publish Powered By : XYZScripts.com