COVID19 wiki – alte tratamente inovatoare (deja sunt nanotehnologii)

COVID19 wiki – alte tratamente inovatoare (deja sunt nanotehnologii)

Timp de citire estimat: 15 minut(e)

Alte medicamente sunt in curs de investigație pentru a inhiba eliberarea de ARDS / citokine

Polipeptide intestinale vasoactive umane

Aviptadil (Zyesami; RLF-100; NeuroRx) este o peptidă intestinală vasoactivă sintetică (VIP) care previne activarea caspazei-3 indusă de NMDA în plămâni și inhibă producția de IL-6 și TNF-alfa. Rezultatele unui studiu de fază 2b / 3 cu aviptadil IV pentru tratamentul insuficienței respiratorii la pacienții cu afecțiuni critice cu COVID-19 au demonstrat recuperare semnificativă în zilele 28 (p = 0,014) și 60 (p = 0,013) și supraviețuire (P <0,001). [212, 213]

În plus, este studiat ca tratament inhalator. [214]

Factori de stimulare a coloniilor

Lenzilumab

Lenzilumab (Humanigen) este un anticorp monoclonal îndreptat împotriva GM-CSF. Rezultatele unui studiu de fază 3 la pacienți spitalizați care nu progresaseră până la necesitatea ventilației medicale invazive au arătat o probabilitate relativă cu 54% mai mare de supraviețuire fără ventilator comparativ cu pacienții care nu au primit lenzilumab. [215]

În plus, lenzilumab face parte din studiul NIH ACTIV-5 / BET, care este în curs de desfășurare din aprilie 2021.

Sargramostim

Sargramostim (Leukine, rhuGM-CSF; Partner Therapeutics, Inc) este un factor de stimulare a coloniei inhalate. Un studiu de fază 2 (iLeukPulm) la 120 de pacienți spitalizați din SUA cu COVID-19 a fost finalizat și rezultatele sunt așteptate la mijlocul anului 2021. GM-CSF poate reduce riscul de infecție secundară, poate accelera îndepărtarea resturilor cauzate de agenți patogeni și poate stimula vindecarea celulelor epiteliale alveolare în timpul leziunilor pulmonare. [216]

Gimsilumab

Gimsilumab (Riovant) este studiat în faza 2 Studiul clinic RESPIRĂ la Mt Sinai și Temple University analizează acest anticorp monoclonal care vizează factorul de stimulare a coloniilor macrofage-granulocite (GM-CSF) la pacienții cu ARDS. [217]

Mavrilimumab

Mavrilimumab (Kiniksa Pharmaceuticals) este un anticorp monoclonal complet umanizat care vizează receptorul alfa al factorului de stimulare a coloniei macrofagelor granulocitare (GM-CSF). Un studiu deschis al mavrilimumabului din Italia a tratat pacienții cu pneumonie severă COVID-19 și hiperinflamare. Pe parcursul perioadei de urmărire de 14 zile, pacienții tratați cu mavrilimumab au experimentat îmbunătățiri clinice mai mari și mai timpurii decât pacienții din grupul de control, incluzând înțărcarea anterioară din oxigen suplimentar, spitalizări mai scurte și fără decese. Studiile de fază 2 sunt în desfășurare în Statele Unite. [218, 219]

Otilimab

Otilimab (GlaxoSmithKline) este un anticorp monoclonal anti-GM-CSF umanizat în curs de dezvoltare pentru artrita reumatoidă. Un studiu global, randomizat (OSCAR; n = 806) a comparat o perfuzie unică de 90 mg de otilimab plus standard de îngrijire (SOC) cu SOC singur la adulți spitalizați cu insuficiență respiratorie severă COVID-19 și inflamație sistemică. În ziua 28, 71% dintre pacienții care au primit otilimab erau în viață și lipsiți de insuficiență respiratorie, comparativ cu 67% din SOC. Deși acest lucru nu a atins semnificația statistică în întreaga populație, beneficiul a fost observat la cei cu vârsta de 70 de ani și peste (p = 0,009). Această grupă de vârstă a avut, de asemenea, o reducere cu 14,4% a mortalității prin toate cauzele în ziua 60. Aceste constatări sunt confirmate într-o altă cohortă de pacienți cu vârsta de 70 de ani și peste. [220]

Antagoniști ai receptorilor de neurokinină-1 (NK-1)

Tradipitant

Tradipitant (Vanda Pharmaceuticals) este un antagonist al receptorilor NK-1. Receptorul NK-1 este codificat genetic de TACR1 și este receptorul principal pentru substanța P. Sistemul receptorului NK-1 al substanței P este implicat în procesele neuroinflamatorii care duc la leziuni pulmonare grave în urma numeroaselor insulte, inclusiv infecții virale. Studiul de fază 3 ODYSSEY în infecția COVID-19 severă sau critică a raportat o analiză intermediară la 18 august 2020. Pacienții care au primit tradipitant s-au recuperat mai devreme decât cei care au primit placebo. [221, 222]

Aprepitant

Aprepitant (Cinvanti; Heron Therapeutics) este un antagonist al receptorilor de substanță P / neurokinin-1 (NK1). Substanța P și receptorul său, NK1, sunt distribuite pe tot corpul în celulele multor țesuturi și organe, inclusiv în plămâni. Studiul clinic de fază 2 (GUARDS-1) a început la jumătatea lunii iulie 2020 la pacienții spitalizați timpuriu cu COVID-19. Administrarea la acești pacienți este de așteptat să scadă producția și eliberarea citokinelor inflamatorii mediate de legarea substanței P la receptorii NK1, ceea ce ar putea preveni progresia leziunii pulmonare la ARDS. [223]

Celule stem mezenchimale

Remestemcel-L

Remestemcel-L (Ryoncil; Mesoblast Ltd) este un produs alogen cu celule stem mezenchimale (MSC) în așteptarea aprobării FDA pentru boala grefă versus gazdă (GVHD). La 1 decembrie 2020, FDA a acordat desemnarea Fast Track pentru remestemcel-L în tratamentul ARDS din cauza infecției COVID-19. Desemnarea Fast Track se acordă dacă o terapie demonstrează potențialul de a răspunde nevoilor medicale nesatisfăcute pentru o boală gravă sau care pune viața în pericol. [224]

Începând cu decembrie 2020, studiul de fază 3 pentru COVID-19 ARDS a înscris aproximativ 200 din obiectivul a 300 de pacienți dependenți de ventilator cu ARDS moderat până la sever. Obiectivul principal al studiului este mortalitatea generală în Ziua 30, iar obiectivul secundar cheie este de zile în viață în afara suportului ventilator până în Ziua 60. Două analize intermediare de către Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) au fost finalizate după înscrierea a 90 și 135 de pacienți recomandări pentru continuarea procesului conform planificării. O a treia și ultima analiză intermediară este planificată atunci când 180 de pacienți au finalizat 30 de zile de urmărire. Un studiu pilot în condiții de urgență cu utilizare compătimitoare la spitalul Mt Sinai din New York în martie-aprilie a acestui an a arătat că 9 din 12 pacienți dependenți de ventilator cu COVID-19 ARDS moderat până la sever au fost externați cu succes din spital o medie de 10 zile după ce au primit 2 dozele intravenoase de remestemcel-L. Mecanismul teoretic este reglarea descendentă a citokinelor proinflamatorii. [224, 225]

PLX-PAD

PLX-PAD (Pluristem Therapeutics) conține celule alogene mezenchimale cu proprietăți imunomodulatoare care induc celulele T reglatoare naturale ale sistemului imunitar și macrofagele M2. Inițierea studiului de fază 2 la pacienți ventilați mecanic cu COVID-19 sever. [226]

BM-Allo.MSC

BM-Allo.MSC (NantKwest, Inc) este un produs de celule stem mezenchimale alogene derivate din măduva osoasă. IND pentru studiul fazei 1b inițierea Q2 2020 în spitalele din Los Angeles. [227]

HB-adMSC

Celulele stem mezenchimale autologe, derivate din adipoză (HB-adMSCs; Hope Biosciences) s-au dovedit a atenua inflamația sistemică în studiul clinic de fază 1/2 pentru artrita reumatoidă. Sunt în curs de desfășurare trei studii de fază 2 care includ pacienți cu vârsta de 50 de ani și peste cu condiții de sănătate preexistente sau cu risc crescut de expunere, lucrători din asistența medicală de primă linie sau primii respondenți și un studiu controlat cu placebo. [228]

hCT-MSC

Un studiu multicentric care utilizează celule stromale mezenchimale ale țesutului cordonului uman (hCT-MSC) pentru copiii cu sindrom inflamator multisistem (MIS) a fost inițiat în septembrie 2020. Studiul va evalua dacă perfuzia de hCT-MSC este sigură și poate suprima răspunsul hiperinflamator asociat cu MIS. Universitatea Duke coordonează studiul și fabrică celulele la laboratorul de celule GMP Robertson. [229]

ExoFlo

ExoFlo (Direct Biologics) este un produs exosom de semnalizare paracrin izolat din MSC ale măduvei osoase umane. Studiul EXIT COVID-19 faza 2 înrolează pacienții și FDA a acordat acces extins pentru a fi furnizat pacienților cu SDRA. [230]

 

Inhibitori ai fosfodiesterazei

Ibudilast

Ibudilast (MN-166; MediciNova) este un inhibitor de molecule mici fosforodiesterazice (PDE) 4 și 10 de primă clasă, biodisponibil pe cale orală și un inhibitor al factorului inhibitor al migrării macrofagelor (MIF) care suprimă citokinele proinflamatorii și promovează factorii neurotrofici. Medicamentul a fost aprobat în Japonia și Coreea de Sud din 1989 pentru a trata complicațiile post-accident vascular cerebral și astmul bronșic. FDA a acceptat un IND pentru un studiu de fază 2 în Statele Unite pentru prevenirea ARDS. [231]

Apremilast

Apremilast (Otezla; Amgen Inc) este un inhibitor de molecule mici al fosfodiesterazei 4 (PDE4) specific pentru adenozin monofosfat ciclic (AMPc). Inhibarea PDE4 are ca rezultat creșterea nivelului de AMPc intracelular, care poate modula indirect producția de mediatori inflamatori. O parte a studiului clinic I-SPY COVID-19. [139]

 

Tabelul 1. Medicamente de investigație pentru eliberarea de ARDS / citokine asociate cu COVID-19 (Deschideți tabelul într-o fereastră nouă)

Ifenprodil (NP-120; Algernon Pharmaceuticals) [232] Antagonist al receptorului glutamat al receptorului N-metil-d-aspartat (NDMA). NMDA este legată de inflamație și leziuni pulmonare. Un produs injectabil și cu acțiune îndelungată pe cale orală este în curs de producție pentru a începe studiile clinice pentru COVID-19 și leziuni pulmonare acute. Partea de fază 2b a studiului 2b / 3 a finalizat înscrierea la jumătatea lunii decembrie 2020. Constatările cheie au fost nicio mortalitate în ziua 15 la pacienții tratați cu ifenprodil, comparativ cu 3,3% la cei din grupul standard de îngrijire (SOC). Oxigenarea a revenit la normal în ziua 4, comparativ cu ziua 9, în grupurile tratate vs. SOC.
Eculizumab (Soliris; Alexion) [233] Modulează activitatea complementului terminal pentru a preveni formarea complexului de atac de membrană; Dovada conceptului de 10 pacienți finalizată; dacă studiul cu un singur braț de 100 de pacienți în Statele Unite și Europa timp de 2 săptămâni prezintă un raport risc / beneficiu pozitiv, va continua un studiu controlat randomizat de 300 de pacienți.
Ravulizumab (Ultomiris; Alexion) [234] Anticorp monoclonal care este un inhibitor al complementului C5. Studiu controlat randomizat de fază 3 la adulți spitalizați cu pneumonie severă sau ARDS acut care necesită ventilație mecanică a fost inițiat în aprilie 2020, dar a fost întrerupt în ianuarie 2021 din cauza rezultatelor inițiale care nu au demonstrat eficacitate. Un alt studiu de fază 3 (TACTIC-R) din Marea Britanie studiază utilizarea modulației imune anterioare în prevenirea progresiei bolii.
ATYR1923 (aTyr Pharma, Inc) [235] Faza 2, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, la până la 10 centre din Statele Unite. În studiile preclinice, s-a demonstrat că ATYR1923 (un modulator selectiv al neuropilinei-2) reglează în jos răspunsurile celulelor T responsabile de eliberarea citokinelor.
BIO-11006 (Biomark Pharmaceuticals) [236] Rezultatele unui studiu de fază 2a pentru 38 de pacienți ventilați cu ARDS au arătat o reducere de 43% în ziua 28 a ratei mortalității pentru toate cauzele. Acest studiu a fost inițiat în 2017. Compania este în discuție cu FDA pentru a continua un proces de fază 3.
Dociparstat sodic (DSTAT; Chimerix) [237] Derivat de glicozaminoglican al heparinei cu proprietăți antiinflamatorii, inclusiv potențialul de a aborda cauzele care stau la baza tulburărilor de coagulare. Faza 2/3 de încercare începând din mai 2020.
Opaganib (Yeliva; RedHill Biopharma Ltd) [238, 239] Inhibitor de sfingozin kinază-2 (SK2) administrat oral care poate inhiba replicarea virală și reduce nivelurile de IL-6 și TNF-alfa. Datele non-clinice indică atât efectele antivirale, cât și cele antiinflamatoare. În decembrie 2020, studiul de fază 2/3 a înscris mai mult de 60% dintre participanți, care sunt pacienți spitalizați cu COVID-19 sever, care au dezvoltat pneumonie și necesită oxigen suplimentar.
Acid tranexamic (LB1148; Leading BioSciences, Inc) [240] Inhibitor de proteazăză orală / enterală conceput pentru a păstra integritatea tractului GI și a proteja organele de proteaze care scurg din bariera mucoasă compromisă care poate duce la ARDS. Studiul de fază 2 a fost anunțat pe 15 mai 2020.
DAS181 (Ansun Biopharma) [241] Medicamentul sialidazei recombinante este o proteină de fuziune care scindează receptorii sialici. Substudiu de fază 3 pentru COVID-19 adăugat la studiul existent pentru infecția cu parainfluenză.
AT-001 (Applied Therapeutics) [242] Inhibitorul aldozei reductazei este indicat pentru a preveni deteriorarea oxidativă a cardiomiocitelor și pentru a reduce daunele provocate de oxidare.
CM4620-IE (Auxora; CalciMedica, Inc) [243] Inhibitor al canalului de calciu activat cu eliberare de calciu (CRAC) care previne supraactivarea canalului CRAC, care poate provoca leziuni endoteliale pulmonare și furtună de citokine. Rezultatele de la jumătatea lunii iulie 2020 dintr-un mic studiu randomizat, controlat, deschis, au arătat că CM4620-IE (n = 20) combinat cu terapia standard de îngrijire (n = 10) a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu pneumonie severă COVID-19, prezentând mai rapid recuperare (5 zile vs 12 zile), utilizarea redusă a ventilației mecanice invazive (18% vs 50%) și rata îmbunătățită a mortalității (10% vs 20%) comparativ cu standardul de îngrijire singur. Partea 2 a acestui studiu va începe la sfârșitul verii și va fi un studiu controlat cu placebo, incluzând posibil atât remdesivir, cât și dexametazona.
Vazegepant intranazal (Biohaven Pharmaceuticals) [244] Antagonist al receptorului peptidei asociate genei calcitoninei (CGRP). FDA primită poate continua scrisoarea pentru a iniția studiul de fază 2. Leziunea pulmonară acută induce reglarea în sus a canalelor potențiale de receptor tranzitoriu (TRP), activând eliberarea CGRP. CGRP contribuie la leziuni pulmonare acute (edem pulmonar cu eliberare de citokină / mediator în fază acută, cu schimbarea mediului imunologic către citokine TH17). Un antagonist al receptorilor CGRP poate estompa răspunsul inflamator sever la nivel alveolar, întârziind sau inversând calea către desaturarea oxigenului, ARDS, cerință pentru oxigenare suplimentară, ventilație artificială sau moarte.

Selinexor (Xpovio; Karyopharma Therapeutics) [245] Inhibitor selectiv al exportului nuclear (SINE) care blochează exportul proteinei celulare 1 (XPO1), care este implicat atât în ​​replicarea SARS-CoV-2, cât și în răspunsul inflamator la virus. O analiză intermediară a indicat faptul că este puțin probabil ca studiul să îndeplinească obiectivul său primar prespecificat în întreaga populație de pacienți studiați și, de atunci, a fost întrerupt. Cu toate acestea, rezultatele au demonstrat o activitate antivirală și antiinflamatoare încurajatoare pentru un subgrup de pacienți tratați cu LDH sau dimer D-inițial scăzut.
EDP1815 (Evelo Biosciences; Universitatea Rutgers; Spitalul Universitar Robert Wood Johnson) [246, 247] Studii de fază 2/3 în curs în Statele Unite și Regatul Unit pentru a determina dacă intervenția timpurie cu EDP1815 oral (în curs de dezvoltare pentru psoriazis) previne progresia COVID -19 simptome și complicații la pacienții spitalizați ≥15 ani cu COVID-19 care s-au prezentat la urgență în ultimele 36 de ore. Medicamentul a prezentat activitate marcată pe markerii inflamatori (de exemplu, IL-6, IL-8, TNF, IL-1b) într-un studiu de fază 1b.
VERU-111 (Veru, Inc) [248] Agent de depolimerizare a microtubulilor care are o activitate antivirală largă și are efecte anti-inflamatorii puternice. Începând cu august 2020, se desfășoară un studiu de fază 2 pentru pacienții spitalizați cu COVID-19 cu risc crescut de ARDS.
Terapia de scurgere vasculară (Q BioMed; Mannin Research) [249] Țintește calea de semnalizare angiopoietină-Tie2 pentru a reduce disfuncția endotelială.
Crocetinat de sodiu trans (TSC; Diffusion Pharmaceuticals) [250, 251] TSC mărește viteza de difuzie a oxigenului în soluții apoase. FDA a primit îndrumări pentru un studiu clinic de fază 1b / 2b.
Rayaldee (calcifediol; OPKO Health) [252] Formulare cu eliberare prelungită a calcifediolului (25-hidroxivitamină D3), un prohormon al formei active a vitaminei D3. Obiectivul studiului de fază 2 (REsCue) este creșterea și menținerea nivelurilor serice totale de 25-hidroxivitamină D pentru a atenua severitatea COVID-19. Creșterea nivelului seric se crede că permite macrofagele.
Deupirfenidonă (LYT-100; PureTech Bio) [253] Formă deuterizată de pirfenidonă, un medicament antiinflamator și anti-fibrotic aprobat. Inhibă TGF-beta și TNF-alfa. Studiu de fază 2 inițiat în decembrie 2020 pentru sindromul COVID lung pentru a evalua utilizarea pentru complicații respiratorii grave, inclusiv inflamație și fibroză, care persistă după rezolvarea infecției cu SARS-CoV-2.
OP-101 (Ashvattha Therapeutics) [254] Vizează selectiv macrofagele reactive pentru a reduce inflamația și stresul oxidativ.
Vidofludimus calciu (IMU-838; Immunic Therapeutics) [255, 256] Inhibitor oral dihidroorotat dehidrogenază (DHODH). DHODH este situat pe suprafața exterioară a membranei mitocondriale interioare. Inhibitorii acestei enzime sunt folosiți pentru tratarea bolilor autoimune. Faza 2 CALVID-1 studiu clinic pentru pacienții spitalizați cu COVID-19 moderat. Un alt studiu de fază 2 (IONIC) din Marea Britanie combină vidofludimus cu oseltamivir pentru COVID-19 moderat până la sever.
Vafidemstat (ORY-2001; Oryzon) [257] Inhibitor oral al histonei demetilazei 1 (LSD1) specifică lisinei SNC. Procesul de fază 2 (ESCAPE) a fost inițiat în mai 2020 pentru a preveni progresia la ARDS la pacienții grav bolnavi cu COVID-19.
Icosapent etil (Vascepa; Amarin Co) [258] Studiu randomizat, deschis (CardioLink-9; n = 100) se concentrează pe reducerea biomarkerilor proinflamatori circulanți (de exemplu, proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată [hsCRP, dimer D) la pacienții ambulatori infectați cu COVID. Pacienții din grupul etilic icosapent au primit o doză de încărcare de 8 g / zi timp de 3 zile, urmată de 4 g / zi timp de 11 zile, plus îngrijirea obișnuită. Icosapentul etil a arătat o reducere de 25% a hsCRP (p = 0,011) și o reducere a dimerului D (p = 0,048). În plus, icosapentul etil a dus la o reducere semnificativă cu 52% a scorului total al prevalenței FLU-PRO (simptome flulike), comparativ cu o reducere de 24% în grupul obișnuit de îngrijire (p = 0,003).
Prazosin (Johns Hopkins) [259, 260] Sindromul furtunilor de citokine este însoțit de eliberare crescută de catecolamină. Acest lucru amplifică inflamația prin îmbunătățirea producției de IL-6 printr-o buclă de semnalizare care necesită receptorul adrenergic alfa1. Un studiu clinic de la Universitatea Johns Hopkins folosește prazosina, un antagonist al receptorilor alfa1, pentru a evalua efectele sale pentru a preveni furtuna de citokine.
Aspartil-alanil diketopiperazină (DA-DKP; Ampion ™; Ampio Pharmaceuticals) [261] Fracție cu greutate moleculară mică a albuminei serice umane (dezvoltată pentru inflamația asociată cu osteoartrita). Teoretic pentru a reduce inflamația prin suprimarea producției pro-inflamatorii de citokine în celulele T. Rezultatele studiului de fază 1 al Ampion IV sau standard de îngrijire (de exemplu, remdesivir și / sau plasmă convalescentă) au fost evaluate în septembrie 2020. IND acordat pentru studiul de fază 1 al Ampionului inhalat în septembrie 2020.
Losmapimod (Fulcrum Therapeutics) [262] Inhibitor selectiv al proteinei kinazei activate de p38alpha / beta mitogen (MAPK), despre care se știe că mediază răspunsul acut la stres, inclusiv inflamația acută. FDA a autorizat un studiu de fază 3 (LOSVID) pentru pacienții spitalizați cu COVID-19 cu risc crescut. Losmapimod a fost evaluat în studiile clinice de fază 2 pentru distrofia musculară facioscapulohumerală (FSHD).
DUR-928 (Durect Corp) [263] Regulator epigenetic endogen. Studiile preclinice au arătat că medicamentul reglează metabolismul lipidelor, inflamația și supraviețuirea celulelor. FDA a acceptat cererea IND. Un studiu de fază 2 este planificat pentru aproximativ 80 de pacienți spitalizați cu COVID-19 care au leziuni acute ale ficatului sau rinichilor.

ATI-450 (Aclaris Therapeutics, Inc) [264] IND aprobat la mijlocul lunii iunie 2020 pentru utilizare la pacienții spitalizați cu COVID-19. ATI-450 este un inhibitor oral proteină kinază activată cu mitogen activat 2 (MAPKAPK2 sau MK2) inhibitor care vizează expresia citokinelor inflamatorii. Într-un studiu clinic de fază 1 la voluntari sănătoși de la Universitatea din Kansas Medical Center, cercetătorii au folosit un prim studiu la om folosind un model de stimulare ex vivo lipopolizaharidă (LPS) care a demonstrat o reducere dependentă de doză a TNF-alfa, IL- 1-beta, IL-6 și IL-8.
Leronlimab (Vyrologix; CytoDyn) [265, 266] antagonist CCR5. Un studiu de fază 2 pentru COVID-19 ușor până la moderat este în desfășurare. Studiul de fază 3 la pacienții severi până la critici este complet înscris (n = 390) începând din decembrie 2020 și un protocol de extensie deschisă a fost adăugat la protocol. Datele de laborator după administrarea leronlimab la 15 pacienți au arătat procente crescute de limfocite T CD8 până în ziua 3, normalizarea raporturilor CD4 / CD8 și rezolvarea producției de citokine, inclusiv niveluri reduse de IL-6 corelate cu îmbunătățirea pacientului.
Sarconeos (BIO101; Biophytis SA) [267] Activează MAS, o componentă a brațului protector al sistemului renină angiotensină. Studiu internațional de fază 2/3 (COVA) care evaluează tratamentul potențial pentru ARDS.
Abivertinib (Sorrento Therapeutics) [268] Inhibitor al tirozin kinazei cu dublă țintire selectivă a formelor mutante de EGFR și BTK. Studiu de fază 2 începând cu sfârșitul lunii iulie 2020 la pacienții spitalizați cu COVID-19 moderat până la sever, care au o furtună de citokine în plămâni.
Nangibotidă (LR12; Inotrem S.A.) [269] Imunoterapie care vizează receptorul declanșator exprimat pe calea proteinei celulelor mieloide-1 (TREM-1), factor care provoacă răspunsuri inflamatorii dezechilibrate. Studiu clinic de fază 2a (ASTONISH) autorizat în Statele Unite, Franța și Belgia pentru pacienții ventilați mecanic cu COVID-19 care au inflamație sistemică. Studiile clinice anterioare au demonstrat siguranța și tolerabilitatea la pacienții cu șoc septic.
Piclidenoson (Can-Fite BioPharma) [270] Agonist al receptorului adenozinei A3 (A3AR) care provoacă efecte antiinflamatorii. Procesul de fază 2 planificat în Statele Unite să înceapă la sfârșitul lunii iulie 2020, implicând pacienți spitalizați cu COVID-19 moderat.
Peptida LSALT (MetaBlokTM; Arch Biopartners) [271] Peptida LSALT care vizează dipeptidaza-1 (DPEP1), care este un receptor de aderență vasculară pentru recrutarea neutrofilelor în plămâni, ficat și rinichi. Primul studiu de fază 2 din SUA va avea loc la Broward Health Medical Center din Florida pentru a trata complicațiile la pacienții cu COVID-19, inclusiv prevenirea leziunilor acute pulmonare și / sau renale.
RLS-0071 (ReAlta Life Sciences) [272] Modelul animal arată că RLS-0071 scade citokinele inflamatorii IL-1b, IL-6 și TNF-alfa. Un plan randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, este planificat să înceapă T3 2020 la adulții cu pneumonie COVID-19 și insuficiență respiratorie precoce.
BLD-2660 (Blade Therapeutics) [273] Agent antifibrotic. Vizează un grup specific de cisteină-proteaze numite calpains dimerici (calpains 1, 2 și 9). Supraactivitatea calpainelor dimerice duce la inflamație și fibroză. Studiu de fază 2 (CONQUER) la pacienți spitalizați (n = 120) cu pneumonie COVID finalizat în septembrie 2020.
EC-18 (Enzychem Lifesciences) [274] Studiile preclinice au observat EC-18 pentru a controla infiltrarea neutrofilelor, modulând astfel semnalizarea citokinelor inflamatorii și a chemokinelor. Un studiu multicentric de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, este inițiat în SUA pentru a evalua siguranța și eficacitatea EC-18 în prevenirea progresiei infecției COVID-19 către pneumonie severă sau ARD.

SBI-101 (Sentien Biotechnologies) [275] Produs combinat biologic / dispozitiv conceput pentru a regla inflamația și pentru a promova repararea țesutului rănit folosind celule alogene umane de mezenchim stromal. Studiul de fază 1/2 integrează SBI-101 în circuitul de înlocuire renală pentru tratament până la 24 de ore la pacienții cu SDRA și leziuni renale acute care necesită terapie de substituție renală (RRT).
Vaccinul Bacille Calmette-Guérin (BCG) (Universitățile Baylor, Texas A&M și Harvard; Centrele medicale MD Anderson și Cedars-Sinai) [276] Zonele cu programe de vaccinare BCG existente par să aibă incidență și mortalitate mai scăzute din cauza COVID19. Studiul administrează vaccinul BCG lucrătorilor din domeniul sănătății pentru a vedea dacă reduce infecția și severitatea bolii în timpul epidemiei SARS-CoV-2.
ARDS-003 (Tetra Bio-Pharma) [277] Cannabinoid care vizează în mod specific receptorul CB2. Studiul clinic de fază 1 planificat pentru evaluarea proprietăților antiinflamatorii și reducerea eliberării citokinelor pentru a preveni ARDS.
CAP-1002 (Capricor Therapeutics) [278] CAP-1002 constă din celule alogene derivate din cardiosferă (CDC), un tip de terapie cu celule cardiace care a fost demonstrat în studii preclinice și clinice pentru a exercita o activitate imunomodulatoare puternică. CDC-urile care eliberează exosomi care sunt preluați în mare parte de macrofage și celule T și încep un ciclu de reparații. Un studiu de fază 2 (INSPIRE) la pacienții spitalizați cu COVID-19 sever sau critic a fost inițiat la sfârșitul anului 2020.
Icatibant (Firazyr; Takeda Pharmaceuticals) [139] Antagonist competitiv selectiv pentru receptorul bradicininei B2. Formarea bradichininei are ca rezultat scurgeri vasculare și edem. O parte a studiului clinic I-SPY COVID-19.
Razuprotafib (AKB-9778; Aerpio Pharmaceuticals) [139] Activator Tie2 care îmbunătățește funcția endotelială și stabilizează vasele de sânge, inclusiv vasculatura pulmonară și renală. SC razuprotafib restabilește activarea Tie2 și îmbunătățește stabilitatea vasculară în mai multe modele animale de leziuni și inflamații vasculare, inclusiv leziuni pulmonare și renale induse de lipopolizaharide, sepsis polimicrobian și furtuna de citokine indusă de IL-2. O parte a studiului clinic I-SPY COVID-19.
Fenretinidă (LAU-7b; Laurent Pharmaceuticals) [279] Retinoid sintetic arătat pentru a aborda legăturile complexe dintre metabolismul acizilor grași și semnalizarea inflamatorie, care este distinctă de clasa retinoidă MOA. Se crede că funcționează prin modularea lipidelor cheie ale membranei împreună cu căile proinflamatorii (de exemplu, ERK1 / 2, NF-kappa-B și cPLA2) necesare pentru intrarea, replicarea și evaziunea de apărare a gazdei coronavirusului. Poate avea și proprietăți antivirale. Procesul de rezoluție de fază 2 din Canada a obținut, de asemenea, aprobarea FDA în august 2020 pentru un IND în SUA.
Ebselen (SPI-1005; Sound Pharmaceuticals) [280] Moleculă antiinflamatoare care imită și induce glutation peroxidaza. Reduce oxigenul reactiv și speciile de azot, legându-le mai întâi de selenocisteină și apoi reducând acidul selenic intermediar printr-o reducere cu glutation. Poate inhiba și replicarea virală. Studii de fază 2 pentru infecția COVID-19 moderată și severă inițiate în toamna anului 2020.
Fostamatinib (Tavalisse; Rigel Pharmaceuticals) [281] Inhibitor al splinei tirozin kinazei (SYK) care reduce semnalizarea de către receptorul Fc gamma (FcγR) și receptorul de lectină de tip c (CLR), care sunt factori de eliberare a citokinelor proinflamatorii. De asemenea, reduce abundența de proteine ​​mucin-1, care este un biomarker folosit pentru a prezice dezvoltarea ARDS. Studiu clinic inițiat la centrul clinic NIH.
Vadadustat (Akebia Therapeutics) [282] Inhibitor al prolil hidroxilazei (HIF-PH) factor inductiv hipoxic oral conceput pentru a imita efectul fiziologic al altitudinii asupra disponibilității oxigenului și a producției crescute de RBC. Aprobat în Japonia pentru anemie cauzată de boli renale cronice (în studiile de fază 3 din SUA). Studiu de faza 2 inițiat la U of Texas Health Center din Houston pentru prevenirea și tratamentul ARDS la pacienții spitalizați cu COVID-19.
Palmitoiletanolamida ultramicronizată (PEA; FSD201; FSD Pharma) [283] Amida acidului gras studiată pentru acțiunile sale antiinflamatorii și analgezice. Studiul de fază 2a se așteaptă să înceapă în octombrie 2020 pentru pacienții spitalizați cu boală COVID-19 documentată.
EB05 (Edesa Biotech) [284] Inhibitor al receptorului de tip 4 (TLR4). TLR4 este o componentă cheie a sistemului imunitar înnăscut care funcționează pentru a detecta moleculele generate de agenți patogeni, acționând în amonte de furtuna de citokine și de leziuni pulmonare acute mediate de IL-6.
Fluvoxamina (Luvox) [285] Studiu preliminar dublu, randomizat, la adulți nehospitalizați cu COVID-19 în mediul de viață comunitar nu a arătat nicio deteriorare clinică în ziua 15 în comparație cu cei care au luat placebo. Dimensiune limitată a eșantionului cu urmărire scurtă Eficacitatea clinică ar necesita un studiu randomizat mai mare. Mecanismele teoretizate includ efectele fluvoxaminei asupra agonismului S1R (o proteină a chaperonei reticulului endoplasmatic), acțiuni antiinflamatorii și inhibarea SSRI a activării trombocitelor.
Lanadelumab (Takeda) [286] mAb care vizează kallikrein. Inhibă activitatea proteolitică a calikreinei pentru a controla excesul de bradikinină. O parte a alianței COVID R&D (Amgen, UCB SA, Takeda) pentru identificarea medicamentelor care pot reduce severitatea COVID-19 la pacienții spitalizați prin moderarea sistemului imunitar.
Zilucoplan (UCB SA) [286] Inhibitor peptidic macrociclic al complementului C5. O parte a alianței COVID R&D (Amgen, UCB SA, Takeda) pentru identificarea medicamentelor care pot reduce severitatea COVID-19 la pacienții spitalizați prin moderarea sistemului imunitar.
CRV431 (Hepion) [287] Legează ciclofilina A, care blochează legarea ciclofilinei A de receptori specifici de pe celulele inflamatorii. Aceasta scade infiltrarea celulelor în țesut și producerea de molecule inflamatorii dăunătoare, rezultând o inflamație pulmonară redusă. Faza 2 de încercare începând cu sfârșitul anului 2020.
Ensifentrină (Verona Pharma) [288] Inhibitor al fosfodiesterazei (PDE) 3 și 4. Provoacă atât activități bronhodilatatoare, cât și antiinflamatoare. Eliberat prin inhalator sub presiune. Studiu de fază 2 la 45 de pacienți finalizat în ianuarie 2021.
TZLS-501 (Tiziana Life Sciences) [289] Anticorp monoclonal al receptorului anti-interleukină-6 în dezvoltarea timpurie.

 

Daniel Ganea
Vino cu mine

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

1 × one =

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.

 ConsultatiiLaDomiciliu.ro
Social Media Auto Publish Powered By : XYZScripts.com