Prezentare generală

La sfârșitul anului 2019, un nou coronavirus a început ca un agent patogen emergent pentru oameni și a dus la o pandemie. SARS-CoV-2 (sindromul respirator acut sever coronavirus 2), virusul care cauzează boala coronavirusului 2019 (COVID-19), este un virus ARN cu catenă pozitivă, similar cu alți coronavirusuri. Omniprezente în mediu, aceste virusuri pot infecta mai multe tipuri de animale, inclusiv alte mamifere și păsări. Rădăcinile pandemiei actuale au fost urmărite până la o piață de animale vii sălbatice pe piața de vânzare cu ridicata a fructelor de mare Huanan din Wuhan, un oraș din provincia Hubei din China. De acolo, virusul s-a răspândit pe tot globul, cazurile fiind raportate de pe toate continentele, cu excepția Antarcticii.

Virusul a fost inițial izolat de spălarea bronhoalveolară a trei pacienți care au fost internați într-un spital din Wuhan. Toți cei trei pacienți au raportat expunere directă la piața fructelor de mare Huanan.
Virusul a arătat 85% identitate comună cu coronavirusul de tip SARS-liliac (SARS-CoV), sporind posibilitatea transmiterii de la animale la om. [1] De atunci, au fost identificate cazuri fără expunere directă la piața fructelor de mare. Acest lucru validează transmiterea continuă de la om la om, care are loc probabil prin picături respiratorii.

Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase a evaluat aerosoli și stabilitatea suprafeței SARS-CoV-2 în comparație cu SARS-CoV. Aerosolii viruși au fost generați utilizând un nebulizator de coliziune cu trei jeturi și alimentați în tamburul Goldberg pentru a crea un mediu aerosolizat. Aceștia au raportat că au detectat aerosoli viabili de virus timp de până la 3 ore. Virusul a fost susținut pentru perioade lungi de timp, până la 72 de ore, pe suprafețe din plastic și oțel inoxidabil. Acest lucru face plauzibilă transmiterea virusului mediată de aerosoli și fomite. [2]

Pe baza datelor din Wuhan, China Center for Disease Control (China-CDC) raportează perioada de incubație de 3-7 zile. Perioada medie de incubație a fost raportată a fi de 5,2 zile, iar percentila 95% a distribuției a fost de până la 12,5 zile.

Deși dinamic, numărul de reproducere de bază (R0 / R zero) este o entitate epidemiologică care ajută la prezicerea numărului preconizat de cazuri de la expunerea la un singur caz, presupunând că toți indivizii din populația dată sunt susceptibili. R0 al rujeolei este 12-18, de departe cea mai mare cunoscută de omenire. R0 al gripei sezoniere este în jur de 0,9-2,1. Pe baza datelor disponibile până în prezent, R0 al COVID-19 este 1.4-3.9.

Noul coronavirus a atras o atenție de neegalat a presei, a copleșit sistemele de sănătate și a provocat adoptarea distanțării sociale în detrimentul unor perturbări economice majore. Această revizuire va încerca să rezume impactul pulmonar și gestionarea COVID-19.

Patogenia COVID-19
Virologie

Coronavirusurile sunt o familie de viruși ARN, denumită după aspectul lor de coroană. Boala umană este cauzată de viruși aparținând subfamiliei Orthocoronavirinae. Această subfamilie este în continuare clasificată în patru genuri, alfa-coronavirus (alfaCoV), beta-coronavirus (betaCoV), gamma-coronavirus (gammaCoV) și delta-coronavirus (deltaCoV). Până în prezent, șapte coronavirusuri diferite au fost identificate pentru a infecta oamenii. 229E, NL63 (genul alfa), OC43 și HKU1 (genul beta) sunt cele mai frecvente coronavirusuri. [3]

În trecut, răspândirea zoonotică a altor beta-coronavirusuri a dus la MERS-CoV (coronavirus care cauzează sindromul respirator din Orientul Mijlociu) și SARS-CoV (coronavirus care provoacă sindrom respirator acut sever). S-a constatat că noul coronavirus SARS-CoV-2 este distinct din punct de vedere genetic, dar cu unele asemănări cu beta-coronavirusul identificat anterior. Filogenetic, virusul care cauzează COVID-19 este clasificat în subgenul Sarbecovirus. [4]

De la izbucnirea SARS în 2002-2003, au fost descoperite multe coronavirusuri, în principal la lilieci și câteva la oameni. SARS-CoV-2 are secvențe genomice de până la 96% identice cu un beta-coronavirus RaTG13, izolat de lilieci din specia Rhinolophus affinis. SARS-CoV-2 codifică patru proteine ​​structurale majore: proteina spike (S), proteina nucleocapsidă (N), proteina membrana (M) și proteina anvelopă (E). Domeniul de legare a receptorilor (RBD) al proteinei S al SARS-CoV-2 este similar cu un coronavirus izolat din pangolinele malaysiene (Manis javanica). Această analiză întărește teoria conform căreia originea zoonotică a SARS-CoV-2 este probabil liliecii și pangolinele. Infecția și răspândirea umană se explică probabil prin selecția naturală la om în urma transferului zoonotic. [5]
Patogenia leziunii pulmonare

RBD al proteinei S a SARS-CoV-2 recunoaște în mod specific receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2). Este optimizat pentru legarea la receptorul uman ACE2.

În mod similar cu SARS-CoV-2, SARS-CoV se leagă și de receptorul ACE2 pentru a intra în celulele umane. La legare, serina protează gazdă TMPRSS2 clivează proteina S și are ca rezultat fuziunea membranelor virale și celulare. Proteina S a SARS-CoV-2 și SARS-CoV au structuri tridimensionale aproape identice și, având în vedere acest lucru, cercetătorii fac ipoteza că SARS-CoV-2 utilizează probabil un mecanism similar.

Receptorul ACE2 este exprimat în celule epiteliale alveolare de tip 2 din plămâni, inimă, rinichi și tractul gastro-intestinal. Cu toate acestea, plămânii par a fi deosebit de vulnerabili la SARS-CoV-2 datorită suprafeței lor mari și deoarece celulele epiteliale alveolare de tip 2 par să acționeze ca un rezervor pentru replicarea virusului. Lezarea directă a țesutului pulmonar din cauza unui răspuns inflamator local mediat de infecția virală este unul dintre mecanismele propuse în spatele manifestărilor pulmonare ale COVID-19. [6]
Furtuna de citokine și răspunsul inflamator sistemic

Sindromul furtunii de citokine (CSS) este un răspuns imun accentuat la declanșatori, cum ar fi infecțiile virale. Sindromul de activare a macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoza hemofagocitară secundară (sHLH) sunt două CSS similare clinic. MAS este un CSS care se observă de obicei în contextul bolilor reumatologice. HLH poate fi observat la pacienții cu infecție severă. Rezultă dintr-un exces de stimuli antiinflamatori proinflamatori și inadecvati. Unii dintre stimulii proinflamatori includ antigene străine, citokine precum interleukina (IL) –1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-18, factor de necroză tumorală (TNF) –α, interferon ( IFN) –γ și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (GCSF). Unii dintre stimulii antiinflamatori includ celule T reglatoare, citokine cum ar fi IL-10, factor de creștere transformator (TGF) –β și IL-1ra. [7]

Se crede că producția crescută de IFNγ de către celulele stem hematopoietice ca răspuns la infecții virale declanșează CSS. CSS se caracterizează prin febră neîncetată și implicare multiorgană, incluzând sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) și leziuni cardiace și renale acute. Anomaliile de laborator includ citopenii, feritină crescută, dimer D, și niveluri serice crescute de citokine proinflamatorii.

Dovezile adunate până în prezent arată că CSS este direct legată de severitatea procesului bolii. Analiza de laborator a pacienților confirmați cu COVID-19 a arătat leucopenie și niveluri serice crescute de citokine proinflamatorii precum IL-2, IL-6, IL-7, TNFα, IFNγ și GCSF, similar cu cel observat în sHLH, sugerând un posibil mecanism leziuni tisulare. [8]

Un studiu retrospectiv multicentric din Wuhan, China, la pacienții cu COVID-19 a arătat o mortalitate statistic semnificativă crescută la pacienții cu feritină crescută (> 1200 ng / ml) și niveluri crescute de IL-6. [9]

Datele din China au arătat că aproximativ 80% dintre pacienții cu COVID-19 au avut o infecție ușoară. Dintre restul de 20% dintre pacienți, o fracțiune dintre pacienți a dezvoltat o boală severă, cu insuficiență multiorgană, necesitând un nivel de îngrijire la UCI. Patogeneza din spatele acestei manifestări severe a bolii pare să fie legată de răspunsul inflamator copleșitor, așa cum se observă în sHLH / CSS. Predilecția de a dezvolta CSS este neclară și se crede că este legată de factori gazdă, cum ar fi imunodeficiența subiacentă sau factori genetici.

Caracteristicile clinice ale COVID-19

Similar cu SARS-CoV, caracteristicile clinice ale COVID-19 includ febră, tuse și simptome gastro-intestinale. Au fost raportate simptome tipice unei infecții virale ale tractului respirator superior, inclusiv tuse, dureri în gât, congestie nazală și chiar conjunctivită. Mai mult, simptomele gastrointestinale de greață, vărsături și diaree sunt, de asemenea, frecvente cu COVID-19. Au fost descrise rapoarte anecdotice de anosmie (pierderea mirosului) și ageusia (pierderea gustului), deși incidența acestor simptome este în prezent necunoscută. Mai mult, rapoartele anecdotice descriu manifestări cutanate variabile, inclusiv petechii, erupții roșii, urticarie, decolorare roșu-violet perniolike a degetelor și de la picioare (în special la persoanele mai tinere) și vezicule asemănătoare varicelei.

O gamă largă a fost raportată la pacienții care prezintă dispnee. De exemplu, dispneea a fost raportată la 55% din cohorta inițială din Wuhan; cu toate acestea, raportul rezultat din Wuhan a sugerat dispnee la 19% din toți pacienții spitalizați. În statul Washington, dispneea a fost raportată ca plângere la 88% dintre pacienți. [10]

Atunci când se compară cazurile severe cu cele non-severe, pacienții din cohorta bolii severe au fost mai în vârstă și au mai multe șanse de a avea afecțiuni comorbide. [11] În statul Washington, unde afecțiunile medicale cronice erau frecvente, 58% dintre pacienți aveau diabet, alți 21% aveau boli renale cronice și 14% aveau astm. [10]

ARDS este o complicație temută a COVID-19. ARDS este definit de criteriile de la Berlin prin prezența insuficienței respiratorii acute hipoxice cu infiltrate bilaterale fără o etiologie cunoscută în prezența unei insulte cunoscute în termen de 7 zile. Hipoxia este clasificată la acești pacienți prin intermediul unui raport PaO2 / FiO2, care este raportul presiunii parțiale a oxigenului arterial împărțit la fracția de oxigen inspirată. [12] Deși nu este inclusă în definiție, scăderea conformității pulmonare, calculată ca volumul mareelor ​​împărțit la presiunea platoului minus presiunea pozitivă expiratorie finală, este o caracteristică proeminentă. Cu toate acestea, rapoartele inițiale din Italia par să sugereze o formă atipică de ARDS la pacienții cu COVID-19. Într-un raport editorial al 16 pacienți cu ARDS secundar COVID-19, complianța pulmonară respiratorie a fost de 50 ± 14,3 ml / H2O, dar cu hipoxie semnificativă, evidențiată de o fracție de șunt de 0,50 ± 0,11.

Diagnosticul COVID-19
Constatări de laborator

Frecvente în mai multe cohorte, leucopenia, în special limfocitopenia și trombocitopenia, pot fi observate pe hemografie. Pacienții au prezentat, de asemenea, niveluri ridicate de proteină C reactivă, mai mare de 10 mg / L la 81% dintre pacienții severi și 56% dintre pacienții non-severi. [11] Procalcitonina, de obicei asociată cu pneumonia bacteriană, rămâne în intervalul normal la majoritatea pacienților cu COVID-19. Alte descoperiri anormale de laborator includ transaminită, lactat dehidrogenază crescută (LDH), creatinină crescută, creatinin kinază crescută și un dimer D crescut. Dintre acestea, un LDH crescut poate fi asociat cu o boală mai severă.
Imagistica

Ca și în cazul altor boli respiratorii, radiografia toracică este adesea primul test de diagnostic efectuat. Pentru COVID-19 din Wuhan, 274 din 1.099 pacienți au primit radiografii toracice. Rezultate pozitive, inclusiv opacități de sticlă măcinată, umbre petrecute locale sau bilaterale și anomalii interstițiale, au fost observate la 59%. [11] În comparație, scanările CT au fost pozitive la 86% din toți pacienții. Pacienții care au fost simptomatici și au avut o boală severă au fost mai predispuși să aibă rezultate pozitive pe radiografiile toracice. [11]

Scanările CT efectuate atât din statul Washington, cât și din Wuhan au arătat cel mai frecvent opacități de sticlă măcinată. [10, 11] Alte rezultate ale scanării CT includ consolidări, opacități nodulare și reticulări. [14] Mai mult, aceste scanări CT par să reprezinte un spectru, pacienții asimptomatici arătând o predominanță a opacităților de sticlă macinată și cei cu simptome mai susceptibile de a avea consolidări. [15] În mod interesant, din cohorta Wuhan, 18% dintre pacienții cu boală non-severă și 3% cu boală severă nu au prezentat niciun rezultat asupra scanărilor CT. [11]

Ecografia pulmonară, o modalitate relativ nouă în imagistica toracică, a arătat, de asemenea, potențial în diagnosticul COVID-19. Deși utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei punctului de îngrijire rămâne limitată, un raport mic de 20 de pacienți sugerează că neregularitățile liniei pleurale, un model „linia B” și consolidările sunt sugestive pentru COVID-19. [16] S-a demonstrat frecvent că ultrasunografia pulmonară este mai sensibilă decât radiografia toracică, iar avantajele majore ale ultrasonografiei pulmonare asupra scanării CT includ portabilitatea, limitarea expunerii la radiații și cheltuieli.
Microbiologie

La fel ca alte boli respiratorii virale, o reacție în lanț specifică a polimerazei (PCR) poate fi obținută din nazofaringe. Ca și în cazul altor tampoane nazofaringiene, rezultatele acestui test sunt dependente de operator și este esențială obținerea unei probe nazofaringiene profunde.

Mai multe grupuri, inclusiv Asociația Americană pentru Bronhoscopie și Pneumologie Intervențională, recomandă împotriva inducerii sputei sau bronhoscopiei la acești pacienți din cauza riscului ridicat de aerosolizare. [17]

Tratamentul COVID-19

La fel ca alte infecții virale respiratorii, din păcate, nu există un tratament stabilit pentru COVID-19. Pașii inițiali în gestionarea acestei pandemii sunt protecția personală și distanțarea socială. Pentru pacienții care au fost deja infectați, triajul adecvat și managementul de susținere sunt de o importanță capitală. În cele din urmă, la pacienții cu boli critice, investigația mai multor terapii experimentale este în curs.

Vă rugăm să consultați Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pentru îndrumări clinice actualizate continuu referitoare la COVID-19 și Tratamentul Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): medicamente de investigație și alte terapii pentru informații actualizate despre medicamente.
Protectie personala

Se presupune că COVID-19, precum gripa și alte boli respiratorii virale, se transmite prin picături mari. Prevenirea răspândirii picăturilor mari poate fi mediată prin utilizarea unei măști chirurgicale. Pe baza acestui fapt, recomandările actuale ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) includ acordarea pacienților suspectați de a avea COVID-19 o mască facială în momentul primei interacțiuni și separarea acestor pacienți de ceilalți cu cel puțin 1 metru. [18]

Nu este clar dacă modelele experimentale simulează în mod corespunzător puterea de aerosolizare generată de tuse sau strănut uman. Cu toate acestea, acestea indică o posibilă aerosolizare în timpul procedurilor cu risc ridicat, cum ar fi intubația, extubarea și bronhoscopia. Prin urmare, OMS recomandă măsuri de precauție pentru toți pacienții cu COVID-19 și recomandă utilizarea măsurilor de precauție aeriene, cum ar fi măștile respiratorii, atunci când se efectuează proceduri potențial de aerosolizare. În plus, Centrele SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) și Societatea de îngrijire critică din Australia și Noua Zeelandă recomandă, de asemenea, măsuri de precauție în aer pentru toți pacienții cu boală critică cu COVID-19. [19, 20]

Având în vedere viabilitatea prelungită a suprafeței SARS-CoV-2, spălarea mâinilor și dezinfectarea suprafețelor care ar fi putut fi expuse accidental este crucială. Mai mult, din cauza potențialului de fomite în transmisie, se recomandă, de asemenea, precauții de contact.
Dispozitive de livrare a oxigenului

Deși nu există niciun studiu de control randomizat, paradigma actuală este de a susține hipoxia până la un nivel de 92-96%. Există mai multe opțiuni pentru livrarea oxigenului. Acestea pot include o canulă nazală simplă, care poate furniza până la 6 L sau aproximativ 44% FiO2. O cerere suplimentară de oxigen poate fi satisfăcută printr-o mască de nonrespirant, care poate crește debitul la 6-10 L oferind în același timp 100% FiO2.

În prezent, utilizarea ventilației neinvazive la pacienții cu COVID-19 este în dezbatere intensă. Canula nazală cu debit mare (HFNC) și ventilația neinvazivă cu presiune pozitivă (NIPPV) au devenit standarde de îngrijire în ICU pentru pacienții cu insuficiență respiratorie hipoxică și se știe că ajută la prevenirea intubației endotraheale. Cu toate acestea, în COVID-19, riscul de intubație trebuie echilibrat cu riscul potențial de aerosolizare a virusului și potențial de creștere a expunerii la lucrătorii din domeniul sănătății. În prezent, nu există linii directoare care să ghideze managementul la acești pacienți; cu toate acestea, un raport inițial din Hong Kong a recomandat împotriva utilizării HFNC și NIPPV la pacienții cu COVID-19. [21] O revizuire retrospectivă din China a examinat o mică cohortă de 27 de pacienți care au dezvoltat insuficiență respiratorie acută severă după ce au fost diagnosticați cu COVID-19. [22] Dintre aceștia, 63% au fost tratați inițial cu HFNC. Interesant este că 41% dintre cei tratați cu HFNC (n = 7) au dezvoltat insuficiență respiratorie suplimentară necesitând NIPPV și chiar intubație. Unii indicatori pentru HFNC au inclus un raport PaO2 / FiO2 mai mic de 200 mm Hg și agravarea tahipneei. [22] Society of Critical Care Medicine (SCCM) sugerează utilizarea HFNC peste NIPPV (rezistență slabă). În mod similar, SCCM sugerează, de asemenea, utilizarea NIPPV cu monitorizare atentă, dacă HFNC nu este disponibil și pacientul nu are nevoie urgentă de intubație (rezistență slabă). [23]

Ventilatie mecanica

Intubația endotraheală la pacienții cu COVID-19 este o procedură cu risc ridicat. Trebuie să se acorde atenție minimizării aerosolizării virusului și protejării lucrătorilor medicali prezenți. În primul rând, dacă este posibil, toate intubațiile trebuie efectuate în camere cu presiune negativă. Ar trebui făcută o încercare de a minimiza ventilația sacului-mască, iar intubația ar trebui să fie efectuată de către un practicant experimentat care utilizează intubația rapidă a secvenței pentru a maximiza intubația la prima trecere. Mai mult, balonul trebuie umflat imediat după intubare pentru a preveni scurgerea ulterioară a virusului. [21]

Ca și în alte cauze de insuficiență respiratorie și ARDS, pacienții intubați secundar COVID-19 trebuie tratați cu ventilație de protecție pulmonară cu un volum mareic de 6 ml / kg greutate corporală ideală și menținând presiunea platoului sub 30 cm H20. [24] La fel ca în cazul ARDS din alte cauze, frecvența respiratorie este apoi crescută pentru a menține o ventilație mică. Unele grupuri au propus, de asemenea, utilizarea altor moduri netradiționale de moduri de ventilație mecanică, cum ar fi ventilația de presiune a căilor respiratorii.

Mai mult, deși nu există dovezi specifice, o presiune expiratorie pozitivă mai mare, utilizarea poziționării predispuse, blocaj neuromuscular, vasodilatatoare inhalate și menținerea unui echilibru net fluid fluid de 0,5-1 L / zi ar putea îmbunătăți insuficiența respiratorie. [25]
Oxigenarea membranei extracorporale

Oxigenarea cu membrană extracorporală (ECMO) poate fi utilizată la pacienții cu SDRA severă. Până în prezent, cea mai mare serie de 1035 de pacienți din registrul Organizației de susținere a vieții extracorporale (ELSO) a arătat că pacienții supuși sprijinului ECMO au avut o rată a mortalității în spital în 90 de zile de 37,4% (95% interval de încredere, 34,4-40,4%) . [26] Liniile directoare ELSO recomandă maximizarea terapiei convenționale ARDS, cum ar fi poziționarea predispusă, blocada neuromusculară și terapia adecvată de presiune finală expiratorie pozitivă înainte de inițierea terapiei ECMO. ECMO este indicat pacienților cu raport PaO2 / FiO2 mai mic de 60 mm Hg pentru mai mult de 6 ore sau mai puțin de 50 mm Hg pentru mai mult de 3 ore. Sprijinul ECMO ar trebui instituit în termen de 7 zile de la ARDS severă. [27]
Antibiotice

Deși nu există un rol pentru antibiotice în tratamentul infecției cu coronavirus, 58% dintre pacienții din Wuhan au început să utilizeze antibiotice. [11] În plus, utilizarea antibioticelor empirice este susținută de OMS pentru a acoperi suprainfecțiile bacteriene. [18]

Utilizarea azitromicinei împreună cu hidroxiclorochina a fost descrisă într-un studiu deschis.
Hidroxiclorochină / clorochină

Atât clorochina, cât și hidroxiclorochina sunt medicamente antipaludice care au fost utilizate în tratamentul și profilaxia malariei, precum și a bolilor autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic. Ambele medicamente au demonstrat, de asemenea, eficacitatea împotriva virusurilor precum HIV, virusul Zika și chiar SARS-CoV. [28] Pe baza acestui fapt, hidroxiclorochina și clorochina au fost utilizate în infecția cu SARS-CoV-2. [29]

În studiul de recuperare, pacienții spitalizați cu hidroxiclorochină randomizată au avut o rată de mortalitate de 27% la 28 de zile, comparativ cu 25% în grupul de îngrijire obișnuit. [30] Pacienții repartizați în grupul cu hidroxiclorochină au fost mai puțin susceptibili de a fi externați în viață din spital în termen de 28 de zile și au avut o rată mai mare de ventilație mecanică sau deces în comparație cu grupul obișnuit de îngrijire. În studiul Solidaritate, hidroxiclorochina nu a fost asociată cu îmbunătățirea mortalității în comparație cu grupul obișnuit de îngrijire. [31]

Într-un alt studiu controlat randomizat al pacienților spitalizați cu COVID-19 ușor până la moderat (fără necesitate de oxigen sau necesitate maximă de oxigen până la 4 litri), hidroxiclorochina cu sau fără azitromicină nu a fost asociată cu îmbunătățirea stării clinice la 15 zile, comparativ cu îngrijire standard. [32]

Skipper și colab. Au studiat efectul hidroxiclorochinei la adulții nehospitalizați cu COVID-19 timpuriu. [33] În acest studiu controlat randomizat, hidroxiclorochina nu a redus severitatea simptomelor în comparație cu placebo.

Într-un studiu controlat randomizat pentru profilaxia post-expunere după expunerea la risc moderat-ridicat, utilizarea hidroxiclorochinei în termen de 4 zile de la expunere nu a împiedicat boala compatibilă cu COVID-19. [34]

Pe baza literaturii disponibile, Societatea de Boli Infecțioase din America (IDSA) recomandă insistent împotriva utilizării hidroxiclorochinei la pacienții cu infecție COVID-19. [35]

Remdesivir

Remdesivir, un analog nucleotidic, a demonstrat eficacitate împotriva SARS-CoV-2 in vitro. [28] În testul de tratament 1 adaptiv controlat randomizat COVID-19 (ACTT-1), remdesivir a fost superior în reducerea timpului mediu de recuperare la 10 zile, comparativ cu 15 zile în brațul placebo. [36] Într-un alt studiu controlat randomizat, pentru pacienții care nu necesită ventilație mecanică, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între 5 zile și 10 zile de utilizare remdesivir. [37] Cu toate acestea, într-un alt studiu controlat randomizat, remdesivirul nu a fost asociat cu nicio îmbunătățire a mortalității, inițierea ventilației mecanice și durata șederii în spital. [31] Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat remdesivir pentru tratamentul pacienților spitalizați cu COVID-19 cu vârsta de 12 ani și peste și cu o greutate de cel puțin 40 kg (88 lbs). Remdesivir se administrează prin perfuzie intravenoasă. Efectele adverse includ greață, vărsături și transaminită. Un grup IDSA sugerează remdesivir pentru pacienții spitalizați cu pneumonie severă COVID-19. [35] Pentru pacienții care nu sunt supuși ventilației mecanice sau ECMO, liniile directoare IDSA sugerează utilizarea remdesivir doar 5 zile. [35] Pentru pacienții fără nevoie de oxigen și o saturație de oxigen mai mare de 94% pe aerul din cameră, panoul IDSA sugerează împotriva utilizării remdesivirului. [35]
Lopinavir-ritonavir

Lopinavir, un antiviral utilizat în tratamentul infecției cu HIV, s-a demonstrat inițial că are activitate in vitro împotriva SARS în 2003. Ritonavir este adăugat la lopinavir pentru a crește timpul de înjumătățire plasmatică prin inhibarea citocromului P-450. În ciuda entuziasmului inițial, un studiu controlat randomizat nu a reușit să arate un beneficiu de mortalitate. [38] Pentru pacienții spitalizați cu COVID-19, liniile directoare IDSA recomandă împotriva utilizării lopinavir-ritonavir. [35]
Inhibitor IL-6

Tocilizumab, un anticorp monoclonal umanizat recombinant împotriva receptorului IL-6, este utilizat în tratamentul artritei reumatoide. A fost aprobat în 2017 pentru gestionarea sindromului de furtună de citokine la pacienții cărora li s-a administrat terapia cu celule T pentru receptorul antigenului himeric (CAR). După cum sa menționat, pacienții cu COVID-19 pot dezvolta o afecțiune inflamatorie intensă care poate răspunde la inhibarea inflamației dependente de IL-6. Un studiu de cohortă multicentric la 3924 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care a necesitat internarea în UCI a arătat că pacienții care au fost tratați cu tocilizumab în decurs de 2 zile de la internarea în UCI au avut o mortalitate mai mică în spital comparativ cu pacienții al căror tratament nu a inclus utilizarea timpurie a tocilizumab. [39] Într-un studiu controlat randomizat de Stone și colab., Utilizarea tocilizumab la pacienții spitalizați moderat bolnavi nu a prevenit intubația sau moartea în comparație cu placebo. [40] Salvarani și colab. Au randomizat 126 de pacienți cu un raport PaO2 / FiO2 de 200-300 mm de Hg. [41] Acest studiu nu a găsit niciun beneficiu al tocilizumab în reducerea riscului de agravare clinică. Rezultatele preliminare din studiul COVACTA au arătat că, în comparație cu placebo, utilizarea tocilizumab la pacienții spitalizați cu pneumonie severă COVID-19 nu a avut ca rezultat îmbunătățirea unei scări ordinale de șapte categorii în săptămâna a patra. [42]

Într-un studiu controlat randomizat efectuat de Hermine și colab la pacienți spitalizați cu pneumonie COVID-19 moderată până la severă, utilizarea tocilizumab a dus la o reducere a necesității de ventilație mecanică și neinvazivă în ziua 14. [43] Cu toate acestea, nu a existat reducerea mortalității în ziua 28. Datele preliminare din studiul EMPACTA au arătat că utilizarea tocilizumab la pacienții spitalizați a fost asociată cu o probabilitate cu 44% mai mică de progresie către ventilație mecanică sau deces. [44] Cu toate acestea, studiul nu a demonstrat niciun beneficiu în reducerea mortalității de 28 de zile în comparație cu placebo. Pentru pacienții spitalizați cu COVID-19, liniile directoare IDSA recomandă utilizarea tocilizumabului. [35]

Plasma convalescentă

Utilizarea plasmei de la indivizi care s-au recuperat din COVID-19 are potențialul de a oferi imunitate pasivă prin anticorpii de transfer. Datele preliminare din cel mai mare studiu observațional realizat de Clinica Mayo au arătat că pacienții spitalizați care au fost transfuzați în decurs de 3 zile de la diagnosticarea COVID-19 au avut rate de mortalitate semnificativ mai mici la 7 și 28 de zile, comparativ cu pacienții transfuzați la 4 sau mai multe zile după diagnostic. [45] În plus, studiul a demonstrat că un titru mai mare de anticorpi din plasmă a fost asociat cu o mortalitate mai mică de 7 și 30 de zile. Trei studii randomizate controlate nu au arătat niciun beneficiu de mortalitate. Primul studiu randomizat controlat de Li și colab a fost oprit devreme. [46] Simonvich și colab. de asemenea, au fost randomizați 334 de pacienți cu pneumonie severă COVID-19 pentru a primi fie plasmă convalescentă, fie placebo. [47] Timpul mediu de la debutul simptomelor până la înscrierea în studiu a fost de 7 zile în acest studiu. Prin urmare, este mai greu să se ajungă la o concluzie cu privire la pacienții cu COVID-19 ușoară până la moderată sau la beneficiul plasmei administrat foarte devreme în cursul bolii. Studiul PLACID a înscris pacienți cu pneumonie moderată COVID-19 și i-a randomizat pentru a primi fie placebo, fie plasmă convalescentă. [48] ​​Patru sute șaizeci și patru de pacienți au fost înrolați în acest studiu. Plasma convalescentă nu a redus rezultatul compozit al progresiei la boală severă sau mortalitate de toate cauzele la 28 de zile. Cu toate acestea, studiul a fost limitat de incapacitatea de a măsura titrul anticorpilor din plasma convalescentă. Pentru pacienții spitalizați cu COVID-19, liniile directoare IDSA recomandă utilizarea plasmei numai în contextul studiilor clinice. [35]
Corticosteroizi

În martie 2020, OMS a recomandat împotriva utilizării de rutină a corticosteroizilor sistemici la pacienții cu ARDS secundar infecției cu SARS-CoV2, cu excepția cazului în care se indică altfel. Această recomandare s-a bazat în mare parte pe datele disponibile cu privire la utilizarea corticosteroizilor în gestionarea sindromului respirator din Orientul Mijlociu, a sindromului respirator acut sever, a gripei sezoniere și a infecțiilor cu virusul sincițial respirator. [49]

Mai târziu, a fost publicat testul controlat, deschis, randomizat al terapiei COVID-19 (RECUPERARE) cu dexametazonă la pacienții spitalizați cu COVID-19. Acest studiu a fost efectuat pe pacienți spitalizați din 176 de organizații ale Serviciului Național de Sănătate. Pacienții au fost randomizați pentru a primi 6 mg de dexametazonă pe cale orală sau intravenoasă timp de 10 zile față de îngrijirea obișnuită. Dintre pacienții spitalizați pentru infecție cu SARS-CoV2, utilizarea dexametazonei a dus la o mortalitate mai mică de 28 de zile la pacienții care au primit supliment de oxigen sau ventilație mecanică invazivă. Nu s-a observat niciun beneficiu și posibilitatea unei vătămări la pacienții care nu erau suplimentați cu oxigen în momentul randomizării. Pacienții cu durata mai lungă a simptomelor (> 7 zile) au beneficiat mai mult de terapia cu dexametazonă. De asemenea, s-a demonstrat că reduce durata mediană a șederii în spital și progresia clinică la decompensare respiratorie la pacienții cu oxigen suplimentar. [50]

Pacienții tratați cu corticosteroizi în cadrul sindromului respirator din Orientul Mijlociu, sindromului respirator acut sever și gripei au prezentat un clearance viral mai lent. [51, 52, 53] Implicația clinică a acestei descoperiri este necunoscută. Cu toate acestea, în infecția cu SARS-CoV2, vărsarea virală tinde să scadă în timp și utilizarea dexametazonei este probabil mai benefică într-un stadiu al procesului bolii dominat de efecte imunopatologice decât replicarea virală activă. [50]
Baricitinib

Baricitinib este un inhibitor selectiv Janus kinaza 1 și 2. Se administrează pe cale orală. Inhibă calea de semnalizare intracelulară a citokinelor, cum ar fi IL-2, IL-6, IL-10, interferon-γ și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite. S-a demonstrat, de asemenea, că îmbunătățește numărul de limfocite și previne intrarea virusului în celulă. În testul de tratament adaptativ COVID-19 (ACTT-2), pacienții au fost randomizați pentru a primi fie baricitinib, fie placebo. [54] Ambele grupuri au primit remdesivir. Acest studiu controlat randomizat a arătat că combinația de baricitinib și remdesivir a fost asociată cu o reducere a timpului de recuperare, precum și accelerarea îmbunătățirii stării clinice în comparație cu combinația de remdesivir și placebo. A fost aprobat de FDA ca medicament care trebuie utilizat în conformitate cu o autorizație de utilizare de urgență (EUA).

Vitamina C

Stresul oxidativ din ARDS generează radicali liberi și citokine, ducând la disfuncționalitate celulară, deteriorare și insuficiență a organelor. Pe acest front, utilizarea agenților antioxidanți în gestionarea acestei fiziopatologii câștigă popularitate. O astfel de modalitate este administrarea intravenoasă a dozei mari de vitamina C. Deși se știe că vitamina C are efecte antioxidante, nu este stabilită implicația clinică a utilizării acesteia în cadrul ARDS cauzat de pneumonia virală. Există rapoarte despre utilizarea de doză mare de vitamina C intravenoasă ca parte a tratamentului pentru ARDS asociat cu infecția cu SARS-CoV2, dar nu există studii controlate randomizate sau dovezi concrete care să susțină utilizarea acesteia. [55]
Vitamina D

Semnalizarea receptorilor de vitamina D a demonstrat că joacă un rol în scăderea furtunii de citokine și chemokine, modulând activitatea neutrofilelor și sistemul renin angiotensinei și menținând bariera epitelială pulmonară. [56] În studiile pe animale, șoarecii knock-out ai receptorilor de vitamina D au prezentat leziuni pulmonare mai severe decât șoarecii sălbatici. [56] Există în prezent mai multe studii observaționale și intervenționale în curs de evaluare a utilizării vitaminei D pentru prevenirea și / sau gestionarea ARDS în cadrul COVID-19.
Zinc

Zincul este un factor esențial de micronutrienți în funcțiile antiinflamatorii și antioxidante. In vitro, deficiența de zinc este legată de producția crescută de IL-6 și IL-1β, ceea ce se traduce printr-un răspuns inflamator pronunțat. Prin urmare, există diferite studii în desfășurare pentru a evalua rolul zincului în imunitatea antivirală. Alocația dietetică recomandată pentru zinc este de 11 mg / zi la bărbați și 8 mg / zi la femei. Există îngrijorări privind absorbția intestinală afectată a cuprului și suprimarea sistemului imunitar cu aportul pe termen lung de doze mari de zinc. [57]
Fluvoxamina

Fluvoxamina este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei. Are o puternică afinitate pentru receptorul S1R. Este o proteină chaperonă a reticulului endoplasmatic implicată în reglarea producției de citokine. Un studiu dublu-orb controlat cu placebo a comparat fluvoxamina cu placebo în tratamentul ambulatoriu al pacienților cu infecție cu SARS-CoV2 la auto-carantină. Pacienții din grupul de tratament au primit doze crescânde de fluvoxamină. Aproximativ 8% dintre pacienții din brațul placebo au prezentat deteriorări clinice. Studiul are mai multe limitări, cum ar fi dimensiunea redusă a eșantionului (n = 152), implicarea geografică limitată (subiecții care locuiesc în zona mai mare a St. Louis), pierderea a aproximativ 20% din populația subiectului de urmărit și urmărirea scurtă durata maximă. Dacă se dovedește că fluvoxamina este eficientă în tratamentul COVID-19, este nevoie de clarificări suplimentare cu privire la mecanismul exact de acțiune. [58]
Anticoagulare

Pe baza datelor observaționale, se pare că există un risc mai mare de tromboembolism venos (TEV) la pacienții cu COVID-19. Pe baza Societății Americane de Hematologie, rapoartele privind tromboza venelor profunde la extremitățile inferioare (TVP) variază de la 1,1% la pacienții fără terapie intensivă la 69% la pacienții cu boli critice. Pe baza acestor observații, mai multe instituții au dezvoltat protocoale de anticoagulare pentru pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Din păcate, în acest moment, niciun studiu controlat randomizat nu ghidează utilizarea empirică a anticoagulării terapeutice la pacienții cu COVID-19. [59]

Consensul din partea Society of Critical Care Medicine și al Societății Americane de Hematologie oferă unele recomandări. Profilaxia TEV este recomandată tuturor pacienților cu COVID-19 în absența contraindicațiilor. Deși dimerii D mai mari sunt asociați cu mortalitatea în COVID-19, nu se știe dacă anticoagularea terapeutică diminuează acest risc și îmbunătățește rezultatele. În prezent, acolo unde este posibil, ar trebui căutat un diagnostic definitiv al TEV, iar anticoagularea terapeutică parenterală nu este recomandată în acest moment. [60]

Vaccin

Unul dintre aspectele unice ale pandemiei SARS-CoV-2 a fost ritmul rapid în care a fost dezvoltat un vaccin. Perioada obișnuită pentru dezvoltarea unui vaccin variază de la 3 la 9 ani. [61] Cu toate acestea, în acest timp fără precedent, din momentul secvențierii SARS-CoV-2, finalizarea studiilor de fază 1 a durat doar 6 luni. În acest moment, există mai multe vaccinuri în diferite stadii de dezvoltare; acestea includ vaccinul Pfizer-Biotech COVID-19, vaccinurile Moderna COVID-19, vaccinul AstraZeneca COVID-19 și vaccinul Jansen COVID-19. Mai mult, alte țări, inclusiv Rusia (vaccinul Sputnik V), China (vaccinul Sinopharm) și altele, sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare.

Cele două vaccinuri aprobate de FDA sunt descrise în detaliu mai jos.
Pfizer-Biotech (BNT162b2)

Studiul inițial de fază 1 care a raportat eficacitatea BNT162b2, o particulă de ARN modificată formulată cu nanoparticule lipidice care codifică vârful pe toată lungimea SARS-CoV2 a fost publicată în New England Journal of Medicine în decembrie 2020. [62] De atunci, vaccinul , care a fost administrat ca două doze de 30 μg administrate la distanță de 21 de zile, a demonstrat eficacitate de 95%. Din iulie 2020 până în noiembrie 2020, 43.448 de pacienți au fost randomizați într-o distribuție 1: 1 la 150 de locații din întreaga lume. Din punct de vedere demografic, aceste cohorte au inclus 51% bărbați și 82,9% albi. De asemenea, de remarcat, aproximativ 58% dintre pacienți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 58 de ani. În prezent, 37.706 pacienți sunt la cel puțin 2 luni de la primirea celei de-a doua doze și au fost descrise evenimente adverse până la 14 zile după a doua dată. [63] Aceste date au fost auto-raportate prin intermediul unui jurnal electronic și subdivizate în evenimente adverse locale sau sistemice. Mai mulți pacienți din grupul de vaccinuri au raportat evenimente adverse (27% vs 12%). Mai mult, patru pacienți din grupul de vaccinuri au raportat evenimente adverse severe care necesită retragerea din studiu. Doi pacienți din grupul de vaccinuri și patru din grupul placebo au murit, dar aceștia s-au considerat că nu au legătură cu efectele vaccinului. Interesant este că nu au existat decese legate de COVID-19 în nici una dintre cohorte.

Pe baza acestor date, FDA a emis o autorizație de utilizare de urgență pentru vaccin pe 11 decembrie 2020.
Moderna (mRNA-1273)

Analog cu vaccinul BNT162b2, mRNA-1273 codifică proteina vârf SARS-CoV-2. După ce a fost testat pe șoareci și macaci rhesus, studiul de fază 1 al acestui vaccin a fost raportat pe două doze de vaccin administrate la distanță de 28 de zile. Acest raport, publicat pe 12 noiembrie 2020, a fost un studiu deschis cu 45 de pacienți care au comparat doza de 25 μg și cea de 100 μg. În acest studiu clinic de fază 1, efectele adverse majore au inclus oboseala, frisoane, cefalee, mialgie și durere la locul injectării. Nu s-au observat evenimente adverse majore. Mai recent, pe 17 decembrie 2020, studiul inițial a fost extins pentru a include încă 40 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 56 și 70 de ani sau peste 71 de ani. Din nou, nu s-au observat evenimente adverse severe și s-a părut că evenimentele adverse sistemice mai moderate au fost asociate cu doza de 100 μg. [64]

Deși rezultatele studiului de fază 3 sunt în așteptarea publicării într-un jurnal evaluat de colegi, versiunea preliminară arată că vaccinul Moderna este eficient cu 94,1% împotriva infecției cu SARS CoV-2 și 100% eficient în prevenirea COVID-19 severă.

FDA a emis o autorizație de utilizare de urgență pentru vaccin pe 18 decembrie 2020.

Populații speciale
Sarcina

Răspunsul la sistemul imunitar matern unic la SARS-CoV-2 nu este cunoscut. Sistemul imunitar matern trebuie să protejeze împotriva infecțiilor microbiene, dezvoltând în același timp toleranță față de antigenele alogene fetale. În căile respiratorii, edemul mediat de estrogeni limitează expansiunea pulmonară și poate predispune femeile însărcinate la agenți patogeni respiratori. [65]

În prezent, nu există dovezi ale transmiterii verticale a SARS-CoV-2 conform celor două studii mici din China. [66, 67] ARN-ul detectabil SARS-CoV-2 nu a fost izolat din lichidul amniotic, din placentă sau din laptele matern. Datorită numărului limitat de cazuri raportate de COVID-19 în primul trimestru, este încă neclar dacă infecția virală are impact asupra embriogenezei, ducând la o anomalie congenitală. [68] Cu toate acestea, în al treilea trimestru de sarcină, COVID-19 poate duce la un răspuns inflamator sever. Acest răspuns inflamator mediat de furtuna de citokine crește nivelurile serice materne de IL-17a, IL-2 și IL-7, printre altele, și poate prezenta un risc indirect pentru dezvoltarea creierului fetal, ducând la disfuncție neuronală. [65]

Situația actuală justifică cercetări suplimentare și studii la scară largă cu privire la riscurile, manifestările clinice, managementul și complicațiile COVID-19 în timpul sarcinii.
Boli pulmonare cronice

Pacienții cu boli pulmonare cronice prezintă un risc crescut de boli respiratorii severe datorită modificărilor răspunsului imun local / sistemic, microbiomului gazdei, producției excesive de mucoase și rezervei pulmonare slabe. [69]

CDC afirmă că pacienții cu astm bronșic moderat până la sever prezintă un risc mai mare de boli respiratorii severe atunci când sunt infectați cu SARS-CoV-2. [70]

Se știe că pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) au niveluri crescute de ACE2, receptorul gazdă pentru SARS-CoV-2, crescând astfel teoretic riscul de boli pulmonare severe. O meta-analiză a șapte studii care a inclus aproximativ 1.592 de pacienți a prezentat un risc crescut de cinci ori mai mare de boală severă la pacienții cu BPOC. [69]

Prevalența bolilor respiratorii cronice și a diabetului a fost studiată la pacienții cu COVID-19 din China și a fost comparată cu datele disponibile pentru SARS din China, Canada și Hong Kong. [71] Bolile respiratorii cronice sunt surprinzător de subreprezentate. Cu toate acestea, este posibil să existe un număr mai mare de pacienți cu boli respiratorii nediagnosticate.

O meta-analiză a opt studii care a inclus aproximativ 46.000 de pacienți infectați a arătat că cele mai răspândite comorbidități în boala COVID-19 severă au fost hipertensiunea și diabetul, urmate de boli cardiovasculare și boli respiratorii cronice. [72] Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga riscul real de dobândire a bolii, severitatea și gestionarea acestor populații vulnerabile.

În prezent, nu există dovezi care să sugereze că utilizarea corticosteroizilor inhalatori crește riscul de achiziție COVID-19. Prin urmare, recomandarea este continuarea utilizării terapiei cu inhalator pe termen lung la pacienții cu astm sau BPOC.
Diabetul zaharat

Diabetul zaharat de lungă durată și hiperglicemia afectează imunitatea înnăscută, făcând astfel pacienții sensibili la severitatea crescută a infecțiilor. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare împotriva oricărei infecții, în special a infecțiilor virale precum COVID-19. [73] Un studiu efectuat pe 174 de pacienți cu COVID-19 din China a arătat că diabetul este un predictor independent al gravității bolii. Pacienții au prezentat un risc mai mare de pneumonie severă și au avut niveluri serice mai ridicate de markeri proinflamatori, cum ar fi proteina C reactivă, IL-6, feritină și dimer D. [74]

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, pioglitazonei și liraglutidei la pacienții cu diabet zaharat duce la reglarea în sus a receptorilor ACE2 în studiile la animale. Acest lucru poate duce la creșterea intruziunii virale și la creșterea severității bolii.