Oamenii de stiinta koreeni au demonstrat modelul de legare moleculara al CovID-19

21
aprilie
2020

Pornind de la structura moleculara a elementelor constitutive ale coronavirusului SARS-CoV-2, oamenii de stiinta koreeni au demonstrat modelul de legare moleculara al CovID-19

Un grup de cercetători coreeni au raportat miercuri că lucrătorii medicali pot găsi și utiliza un anticorp pentru a trata noul coronavirus, de la anticorpii sindromului respirator acut sever și al sindromului respirator din Orientul Mijlociu.

Doi anticorpi de neutralizare a SARS și un anticorp neutralizant MERS se pot combina cu proteina spike a COVID-19, au spus cercetătorii, care aparțin Centrului de Cercetări Convergente al Infecției cu Virus Emergent din cadrul Institutului de Cercetări Chimice din Coreea (KRICT).

Proteina Spike este o proteină utilizată de coronavirus pentru infiltrarea în celule. Dacă pacienții sunt injectați cu antigeni prin vaccinuri care folosesc anticorpi care neutralizează SARS și virusul MERS, corpul uman poate forma anticorpi prin imunizarea răspunsului și neutralizarea agenților patogeni, au explicat ei.

Cercetătorii au confirmat asemănările dintre virusurile SARS și COVID-19 prin analiza genomului a acestora din urmă și au prezis dacă anticorpii neutralizanti SARS și MERS se pot combina cu COVID-19, prin analiza bioinformatică. Echipa a achiziționat o tulpină de COVDI-19 separată din Centrele pentru controlul și prevenirea bolilor din Coreea și a asigurat ARN-ul COVID-19 prin cultivarea rapidă a virusului la KRICT.

Echipa de cercetare a utilizat ARN și a comparat sensibilitatea setului de grund și sondă pentru detectarea virusului COVID-19 publicat peste mări. Primerul este o secvență de gene scurtă care devine punctul de plecare al sintezei genetice specifice. Sonda este o secvență genetică fluorescentă scurtă, care citește o amplificare genetică specială în timp real.

Drept urmare, echipa de cercetare a găsit o sensibilitate mai mare la detecție în testele 2019-nCOV, N2 și N3 în Statele Unite și testele NⅡD_2019-nCOV_N în Japonia în aceeași condiție.

„Institutul nu va economisi niciun sprijin pentru dezvoltarea tehnicii de diagnostic a virusului COVID-19, a vaccinului și a dezvoltării medicamentelor”, a spus președintele KRICT, Lee Mi-hye. „Vom continua să lucrăm pentru tratarea bolilor infecțioase legate strâns de sănătatea publică”.

Rezultatele studiului au fost publicate miercuri în arhiva științelor biologice, bioRxiv.

Oamenii de știintă au demonstrt modul în care COVID-19 infectează celulele umane

Cercetătorii au folosit microscopie electronică criogenă pentru a arăta că coronavirusurile intră în celulele umane printr-o interacțiune cu enzima 2 care convertește angiotensina (ACE2).

Oamenii de știință care explorează modul în care coronavirusurile precum COVID-19 infectează celulele umane au arătat că glicoproteina (S) spice SARS-CoV-2 se leagă de proteina membrană celulară care transformă angiotensina enzima 2 (ACE2) pentru a intra în celulele umane.

S-a dovedit că COVID-19 se leagă de ACE2 prin proteina S de pe suprafața sa. În timpul infecției, proteina S este scindată în subunități, S1 și S2. S1 conține domeniul de legare la receptor (RBD) care permite coronavirusurilor să se lege direct la domeniul peptidazei (PD) al ACE2. S2 joacă probabil un rol în fuziunea membranei.

Cercetătorii chinezi au folosit acum microscopie electronică criogenică (cryo-EM) pentru a studia structura ACE2 atunci când este legată de unul dintre liganzii săi tipici, transportorul de aminoacizi B0AT1 și, de asemenea, modul în care COBID-19 RBD se poate lega de ACE2- Complex B0AT1. Aceste structuri nu au fost identificate anterior și ar putea ajuta la producerea de antivirale sau un vaccin care poate bloca infecția coronavirusului prin ținta ACE2.

Lucrarea, publicată în Science, sugerează că ACE2 trebuie să se diminueze pentru a fi activ. Homodimerul rezultat are două PD, capabile să lege două trimere de proteine COVID-19 S simultan.

Un studiu anterior a descoperit că proteinele COVID-19 formează trimere cu două dintre RBD-urile orientate într-o direcție (în jos) și cealaltă orientată invers (sus).

Ei au comparat în continuare modul în care legarea SARS-CoV-2-RBD este diferită de alte legături SARS-CoV-RBD; arătând că unele modificări ale secvenței pot face ca asociațiile să fie mai strânse în COVID-19, în timp ce altele ar putea reduce afinitatea de legare.

Cercetătorii au ajuns la concluzia că cercetările lor ar putea contribui la proiectarea pe bază de structură a liganzilor decorați sau a anticorpilor capabili să țintească în mod specific ACE2 sau proteine cu coronavirus pentru a preveni infecția virală.

Analize structurale pentru toate proteinele virale sunt acum disponibile [25], incluzând studii privind interacțiunea dintre proteina vârf virala și enzima 2 de conversie a angiotensinei (ACE2), care este receptorul de pe suprafața celulelor umane pe care virusul îl folosește ([26], [27]); polimeraza virală [28] și proteza principală a acesteia [29]. Aceste structuri vor fi importante pentru proiectarea rațională a medicamentelor și, în general, pentru a permite studiile asupra abordărilor preventive și terapeutice.

În concluzie, deși momentul este dur și respectarea practicilor sigure, începând cu distanțarea socială, este absolut necesar, cercetările clinice, vaccinale și de bază progresează cu vigoare (și generozitate). Oamenii de știință au fost extrem de proactivi în răspunsul la pandemia SARS-CoV2. Partajarea datelor și colaborările, inclusiv cele dintre instituțiile publice și sectorul privat, sunt necesare pentru a spori și mai mult ritmul progresului.

Predicția structurii proteinei nestructurale 4 (nsp4) a SARS-CoV2 (Estimarea TM-scor = 0,53). Participa la asamblarea veziculelor citoplasmatice cu membrana dubla indusa virala necesare pentru replicarea virala. Din Chengxin Zhang, Wei Zheng, Xiaoqiang Huang, Eric W. Bell, Xiaogen Zhou, Yang Zhang (2020).

Revista Science a publicat lucrarea de cercetare intitulată „Structura de bază pentru recunoașterea SARS-CoV-2 de către întreaga lungime umană ACE2 online prin prima versiune în jurul orei 10:00 EST, pe 4 martie. În această lucrare, cercetătorii de la Laboratorul Qiang Zhou de la Universitatea Westlake raportează structura integrală a ACE2, receptorul noului coronavirus SARS-CoV-2, precum și structura 3D a complexului uman complet ACE2-B0AT1 din apos și RBD din 2019-nCoV în starea limită.

(Consultați următorul site web pentru a citi articolul complet: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/03/science.abb2762)

Cum se leagă proteina S cu ACE2?

Deși proteina S și ACE2 sunt la prima linie a contactului, oamenii de știință nu au înțeles niciodată pe deplin ACE2 sau interacțiunea ei cu proteinele S.

În urmă cu două zile, laboratorul lui Qiang Zhou a lansat prima structură 3D de înaltă rezoluție a ACE2 umană de lungime completă. De asemenea, vor dezvălui structura ACE2 umană de lungime completă legată de RBD din 2019-nCoV în curând. Rezoluția generală a complexului este de 2,9Å, în timp ce rezoluția locală la interfața ACE2-RBD este de 3,5 Å.

Structura generală a complexului RBD-ACE2-B0AT1.

Deci, ce au descifrat din structura ternară?

Ei au descoperit că RBD-ul proteinei S este acoperit deasupra suprafeței ACE2 ca un pod. De asemenea, se pare că o mână malefică a virusului capătă o puternică apăsare a ACE2. Interfața generală este similară cu cea dintre SARS-CoV și ACE2, în timp ce s-au observat mai multe variații. RBD-ul proteinei S pe 2019-nCoV are aproximativ 82% similaritate cu cele ale SARS-CoV.

Densitatea Cryo-EM a interfeței dintre RBD a proteinei S din 2019-nCoV și ACE2.

Prin analize suplimentare, cercetătorii au descoperit ce aminoacizi ai proteinei S sunt implicați în interacțiunea cu ACE2. În comparație cu mecanismul interactiv cunoscut între SARS-CoV și ACE2, unii dintre aminoacizii rămășiți implică diferențe evidente ale proteinei S din 2019-nCoV. Acest lucru ar putea explica de ce are o legătură diferită cu ACE2 decât cu SARS. Această legătură unică ar putea afecta capacitatea infecțioasă a virusului, dar diferența de afinitate de legare necesită alte metode de măsurare.

Compararea structurii între complexul ternar RBD-ACE2-B0AT1 și glicoproteina la vârf. Structura proteinei S este suprapusă RBD a complexului ternar RBD-ACE2-B0AT1. Stânga: proteina S din 2019-nCoV (cod PDB: 6VSB). Dreapta: proteina S a SARS-CoV (cod PDB: 6ACJ).

Se raportează că echipele conduse de dr. Xinquan Wang de la Universitatea Tsinghua și Dr. Jianxun Qi la Institutul de Microbiologie, Academia Chineză de Științe, au analizat, respectiv, structura cristalină a complexului dintre domeniul protea n-terminus al ACE2 și RBD al proteinei S din 2019-nCoV. Cercetările lor se completează cu structura Cryo-EM descoperită de echipa Dr. Zhou. Trebuie observat că toate cele trei echipe au ales să împărtășească coordonatele atomice ale complexului cu toți oamenii, astfel încât să accelereze metodele terapeutice împotriva 2019-nCoV.

Pentru a descărca coordonatele atomice ale activității echipei Dr. Qiang Zhou de la Universitatea Westlake pe complexul ACE2 de lungime totală care se leagă de RBD din 2019-nCoV, vă rugăm să vizitați: https://www.jianguoyun.com/p/ DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

Epidemia COVID-19 a început să se stabilizeze, dar interesul public pentru cercetările legate de virus rămâne ridicat, pentru că încă trebuie să găsim medicamentul minunat pentru COVID-19.

Echipa Dr. Zhou a spus că descoperirea lor în analiza complexă ar putea să nu contribuie în mod direct la cercetarea și dezvoltarea medicamentului antiviral. Cu toate acestea, rămâne important, deoarece structura proteinei determină natura și funcția acesteia într-o mare măsură. Înțelegând structura proteinei S din 2019-nCoV și ACE2 și modul în care acestea interacționează, putem obține o imagine clară despre ce avem de-a face, oferind mai multe informații oamenilor de știință care lucrează la medicamentele țintă. Numai printr-o informație suficientă putem obține victoria.

Un alt aspect semnificativ al acestei cercetări este faptul că oferă o modalitate pentru cercetătorii în biologia computațională de a construi diferite modele bazate pe structură și de a implementa cercetarea în consecință. Acesta deschide ușa pentru ei să decidă ce tip de mutație ar putea spori și mai mult interacțiunea dintre proteina S și ACE2 și, la rândul lor, va veni cu medicamente și vaccinări împotriva interacțiunii dintre proteinele S și ACE2. De asemenea, ar putea duce la proiectarea de molecule mici pentru a sabota interacțiunea dintre cele două. Pentru toate opțiunile de mai sus, cunoașterea structurii complexului poate servi drept fundament crucial pentru dezvoltarea medicamentelor și tratamentului.

Despre
Ultimele Postari

Vino cu mine

Daniel Ganea

Medic la ConsultatiiLaDomiciliu.ro

"Prin site-ul ConsultatiiLaDomiciliu.ro vreau să fiu mai aproape de pacienții mei."
Dr. Daniel Ganea este "Doctorul tău", Medic Specialist Medic de familie, medic rezident cardiologie, cu Competență în Ecografie și a scris numeroase articole pentru pacienți.
A început cariera ca medic specialist în 2009 în Urgență, a lucrat și pe Ambulanță, aflând ce-și doresc de la medic pacienții care solicită online consultații medicale cu medic specialist la domiciliu. Astfel a aparut ConsultatiiLaDomiciliu.ro

Programează consultație
"Cine te poate sfatui mai bine decat medicul, specialist in domeniul lui?"

Vino cu mine

Ultimele postari ale lui Daniel Ganea (vezi toate)